Autores: Oscar Campuzano^1,2,3, Ramon Brugada^1,2,3,4

1. Cardiovascular Genetics Center, University of Girona-IDIBGI, Girona (Spain)
2. Medical Science Department, School of Medicine, University of Girona, (Spain)
3. Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Cardiovasculares (CIBERCV), (Spain)
4. Cardiology Service, Hospital Josep Trueta, Girona (Spain)

En los últimos 25 años se han producido grandes avances en el ámbito biomédico que han permitido mejorar tanto el diagnóstico como el tratamiento de una amplia variedad de patologías, así como su identificación precoz. En este avance biomédico la genética está jugando un papel clave y la cardiología es uno de los campos que se está beneficiando más de esta innovación biomédica. Otra de las áreas que poco a poco se está viendo también favorecida por este avance genético es la medicina legal y forense. Un considerable porcentaje de fallecimientos a los que se realiza autopsia quedan sin causa concluyente de muerte por lo que las guías internacionales recomiendan complementar el estudio forense con la llamada autopsia molecular. Pese a esto, todavía hoy en día no se practica este tipo de estudio de una forma generalizada, principalmente debido al coste económico adicional que supone.

En el Centro de Genética Cardiovascular diagnosticamos a familias afectadas por algún síndrome causante de muerte súbita cardiaca e investigamos las bases moleculares de las alteraciones genéticas causantes de estas patologías. Este estudio exhaustivo nos permite no sólo identificar las alteraciones genéticas sino también los cambios estructurales y funcionales en las proteínas cardiacas para finalmente poder realizar una traslación a la práctica clínica que nos explique el fenotipo del paciente. Con este fin, formamos parte de unidades integradas de muerte súbita familiar en colaboración con varios centros, tanto nacionales como internacionales, participando tanto en el diagnóstico genético como en la interpretación de los resultados y en su posterior traslación a la práctica clínica. Esto permite también realizar un diagnóstico precoz de los familiares con riesgo de síncope y posible muerte súbita cardiaca, adoptando las medidas terapéuticas preventivas que sean necesarias en cada caso.

La muerte súbita es un episodio de fallecimiento repentino que en una gran mayoría de ocasiones es de origen cardíaco o bien queda sin diagnóstico forense. En estos casos la arritmia cardiaca es el detonante de la muerte súbita. Estas arritmias pueden ocurrir en corazones anatómicamente normales donde se ha producido una alteración eléctrica que no deja huella alguna y que consecuentemente no puede ser identificada durante la autopsia. En otros casos puede darse una arritmia ocasionada por una alteración estructural del corazón que puede identificarse en la mayoría de casos durante la autopsia –a nivel macroscópico y/o microscópico- (Tse, 2016). El primer grupo de patologías se conocen como canalopatías (principalmente síndrome de QT largo, de QT corto, de Brugada, taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica) mientras que el segundo grupo son llamadas cardiomiopatías (principalmente hipertrófica, arritmogénica y dilatada). Estas patologías asociadas al fallecimiento repentino suelen ser de origen genético familiar. Esto supone que los familiares del fallecido pueden estar a riesgo de padecer un episodio arrítmico maligno si son portadores del defecto genético. El diagnóstico precoz es clave en estas patologías ya que la primera manifestación de la patología puede ser la propia muerte súbita, sin antecedentes previos de disfunción cardíaca (Ackerman, et al., 2016).

En el año 2012 iniciamos el proyecto MOSCAT (MOrt Sobtada a CATaluña) en el que se pretendía dar respuesta a todas aquellas muertes súbitas que quedaban sin diagnóstico tras realizar una autopsia; estos fallecimiento eran susceptibles de ser originados por defectos genéticos causantes de arritmia cardiaca. Se inició una colaboración entre el Centro de Genética Cardiovascular, el Tribunal Superior de Justicia de Cataluña, el Instituto de Medicina Legal y Ciencias Forenses de Cataluña así como los Hospitales Josep Trueta de Girona, Clínic de Barcelona i Sant Joan de Déu de Barcelona. Para poder investigar el origen arrítmico, en las muestras post-mortem se realizó un estudio genético exhaustivo mediante secuenciación masiva que permitió analizar más de 100 genes asociados a patologías causantes de muerte súbita cardiaca. A día de hoy todavía mantenemos este proyecto en activo y durante los últimos 3 años hemos publicado varios artículos que han mostrado los resultados obtenidos (Campuzano, et al., 2017; Campuzano, et al., 2017; Sanchez, et al., 2016; Campuzano, et al., 2015; Campuzano, et al., 2014).

Los datos generales muestran que durante 5 años (2012- 2016) se han analizado más de 700 muestras post-mortem. La mayoría de ellas fueron de varones (75%) y casi un 60% eran mayores de 40 años de edad. Más de un 80% fallecieron durante el día, y un 10% de estos realizando actividad deportiva. La causa de la muerte se resolvió durante la autopsia en la mayoría de los casos (80%), gran parte de ellas debidas a enfermedad cardíaca coronaria o bien cardiomiopatías (55%). En los casos cardiacos, el estudio genético identificó variantes potencialmente patogénicas en casi el 50% de las muestras clasificadas como miocardiopatías. En los casos donde se sospechó una arritmia cardiaca sin alteración estructural del corazón, catalogada como autopsia blanca, el estudio genético identificó al menos una variante potencialmente patogénica en más de un 40% de las muestras. Este porcentaje aumentaba al mismo tiempo que disminuía la edad del fallecido poniendo de manifiesto que las muertes arrítmicas suelen suceder en niños y jóvenes. Las muertes debidas a cardiomiopatías ocurren en los individuos adultos y, a partir de los 40 años de edad, la patología coronaria es la principal responsable de las muertes súbitas estudiadas. Esto ha permitido que a día de hoy, más de 200 familias hayan recibido no sólo una respuesta para la muerte repentina de su familiar sino que también han sido estudiadas a nivel clínico y genético, permitiendo identificar a los miembros que pueden estar a riesgo. El estudio familiar, la correlación clínica y la interpretación personalizada de cada variante nos permitieron determinar el riesgo potencial de fallecimiento repentino en cada caso, tomando las medidas terapéuticas necesarias para prevenir nuevos episodios arrítmicos letales.

Participan en el proyecto también Anna Fernández-Falgueras¹, Georgia Sarquella-Brugada⁴, Sergi Cesar⁴, Irene Mademont¹, Jesús Mates¹, Alexandra Pérez-Serra^1,3, Monica Coll¹, Ferran Pico¹, Anna Iglesias^1,3, Coloma Tirón⁵, Esther Carro⁴, Carles Ferrer-Costa⁶, Laia Noguer², Ana Hospital⁷, Narcis Bardalet⁷, Juan Carlos Borondo⁸, Elena Arbelo⁹, Josep Brugada^4,9, Josep Castellà¹⁰ y Jordi Medallo¹⁰

1. Cardiovascular Genetics Center, University of Girona-IDIBGI, Girona (Spain)
2. Medical Science Department, School of Medicine, University of Girona, (Spain)
3. Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Cardiovasculares (CIBERCV), (Spain)
4. Arrhythmia Unit, Hospital Sant Joan de Déu, University of Barcelona, Barcelona (Spain)
5. Cardiology Service, Hospital Josep Trueta, Girona (Spain)
6. Gendiag SL, Barcelona (Spain)
7. Forensic Pathology Service, Institut Medicina Legal i Ciències Forenses de Catalunya, Girona (Spain)
8. Histopathology Unit, Instituto Nacional de Toxicología y Ciencias Forenses, Barcelona (Spain)
9. Arrhythmia Unit, Hospital Clinic de Barcelona, University of Barcelona, (Spain)
10. Forensic Pathology Service, Institut Medicina Legal Ciències Mèdiques Catalunya, Barcelona (Spain)

Referencia

Sanchez O, et al. Natural and Undetermined Sudden Death: Value of Post-Mortem Genetic Investigation. PLoS One. 2016 Dec 8;11(12):e0167358. doi: 10.1371/journal.pone.0167358.

Bibliografía

• Ackerman M. et al. Sudden Cardiac Death in the Young. Circulation. 2016 Mar 8; 133 (10): 1006-26. doi:  10.1161/ CIRCULATIONAHA.115.020254.
• Campuzano O, et al. Sudden Arrhythmic Death During Exercise: A Post-Mortem Genetic Analysis. Sports Med. 2017 Mar 3. doi: 10.1007/s40279-017-0705-3.
• Campuzano O, et al. Genetic analysis in post-mortem samples with micro-ischemic alterations. Forensic Sci Int. 2017 Feb;271:120-125. doi: 10.1016/j.forsciint.2016.12.035.
• Campuzano O, et al. A Genetically Vulnerable Myocardium May Predispose to Myocarditis. J Am Coll Cardiol. 2015 Dec 29;66(25):2913-4. doi: 10.1016/j.jacc.2015.10.049.
• Campuzano O, et al. Post-mortem genetic analysis in juvenile cases of sudden cardiac death. Forensic Sci Int. 2014 Dec;245:30-7. doi: 10.1016/j.forsciint.2014.10.004.
• Tse G. Mechanisms of cardiac arrhythmias. J Arrhythm. 2016 Apr;32(2):75-81. doi: 10.1016/j.joa.2015.11.003.

Fuente: Revista Genética Médica