El síndrome de intestino irritable (SII) es un desorden digestivo funcional caracterizado por dolor abdominal recurrente asociado con cambios en el hábito evacuatorio, hinchazón, distensión abdominal y flatulencia. Actualmente es el desorden gastrointestinal funcional más frecuente, afectando al 10 % de la población adulta en todo el mundo, llegando al 15 % en países industrializados, siendo frecuente su asociación con depresión como principal comorbilidad. Se estima que un 40 % de los pacientes tienen entre 35 y 50 años. Si bien no es una afección grave, tiene un gran impacto en la calidad de vida, lo cual lleva a la necesidad de numerosos tratamientos médicos, causando además ausentismo laboral y pérdidas económicas.
Los pacientes con SII pueden presentar una prueba de aliento de hidrógeno con lactulosa patológica, demostrando crecimiento bacteriano excesivo en el intestino delgado (SIBO por sus siglas en inglés). Según este concepto, un alto porcentaje de pacientes con SII tienen un número anormal de microorganismos en el íleon distal, que a su vez producen una cantidad de productos biológicos que alteran la función intestinal, lo que conduce a una respuesta inflamatoria crónica de bajo grado, que constituye el hito fisiopatológico del SII.
Dado que no se dispone de biomarcadores sensibles y específicos, el diagnóstico se realiza mediante criterios clínicos, actualmente los denominados Roma IV. Si bien no se conoce exactamente el origen del SII, las evidencias indican que los factores implicados tienen que ver con la dieta, el metabolismo de los ácidos biliares, infecciones, el uso de antibióticos, y también el sexo y fenómenos psicosociales. Los mecanismos fisiopatológicos descriptos involucran disrregulación del eje intestino-cerebro, disfunción de la barrera mucosa intestinal y alteraciones en la microbiota intestinal.
Las evidencias indican que se observa una disbiosis, es decir alteraciones cualitativas o cuantitativas de la microbiota intestinal, tanto en la mucosa como en heces de los pacientes con SII, con una disminución de la relación Firmicutes/Bacteroidetes y menor diversidad. Esta disbiosis genera una alteración de la comunicación bidireccional del eje Intestino-cerebro, que es clave en la perpetuación de los síntomas del SII, ya que cambios en la concentración de metabolitos y neurotransmisores contribuyen a la hipersensibilidad visceral y producen alteraciones en los sistemas endócrino e inmune.
ALTERACIONES DE LA MICROBIOTA EN SII
La microbiota intestinal contiene trillones de bacterias, y más de 1.000 especies diferentes. El número de genes que portan excede en 100 veces el genoma humano. El perfil genómico de la microbiota intestinal se conoce como microbioma. Las funciones más importantes de la microbiota intestinal son la metabolización de sustancias indigeribles por el intestino humano, la protección frente a patógenos y la modulación del sistema inmune, incluyendo la tolerancia a antígenos dietarios, dado que el 70% de las células inmunes de todo el organismo están localizadas en el intestino. La interacción entre las bacterias comensales y las células inmunes a través de los receptores Toll en macrófagos y células dendríticas, resulta en una regulación negativa de genes proinflamatorios y la inducción de genes antiinflamatorios.
La microbiota intestinal está dominada por 5 filos principales: Firmicutes (Gram positivos anaerobios), entre ellos Lactobacillus, Clostridiales, Eubacterium, Ruminococcus, etc; Bacteroidetes (Gram negativos anaerobios), siendo los más abundantes Bacteroides y Prevotella; Proteobacteria (Gram negativos facultativos), que incluye a las enterobacterias; Actinobacteria (Gram positivos anaerobios), con su principal género Bifidobacterium; y Verrucomicrobia (Gram negativos anaerobios), del cual su representante principal es Akkermansia muciniphila, especie asociada a la salud por su importante función en el equilibrio de la capa de mucina de la barrera intestinal. Los estudios metagenómicos parecen indicar que hasta un 40% de los genes bacterianos de la microbiota intestinal son compartidos por un elevado número de individuos, por lo que puede definirse un microbioma central (core) de genes altamente conservados, con una elevada redundancia funcional entre diferentes microorganismos.
En términos generales, las investigaciones en SII sugieren que existe un incremento en la abundancia de especies bacterianas proinflamatorias, como la familia Enterobacteriaceae, con una reducción en Lactobacillus y Bifidobacterium. Estas bacterias probióticas interactúan con otras especies y con el hospedador para modular la microbiota y el sistema inmune induciendo una respuesta tolerogénica vía células dentríticas y pueden secretar bacteriocinas que protegen contra patógenos.
Adicionalmente, en el SII se han hallado disminuidas las bacterias productoras de ácidos grasos de cadena corta (AGCC), como Clostridiales y Ruminococcus, así como Faecalibacterium prausnitzii, involucrado en el equilibrio de la capa de mucus de la barrera intestinal. En cuanto al índice Firmicutes/Bacteroidetes, marcador de disbiosis intestinal, los estudios han reportado tanto un aumento como una disminución del mismo, posiblemente por diferencias técnicas en la extracción del ADN o por variaciones de las técnicas genómicas utilizadas en los diferentes ensayos. En trabajos en que se comparó la microbiota a nivel de género entre pacientes con SII y depresión se han observado alteraciones similares, excepto por algunos géneros que sólo cambiaron en el grupo con depresión, como Parabacteroides, Roseburia, Veillonella y Suterella, los cuales podrían ser responsables de los diferentes síntomas observados en ambos grupos. El hecho de que SII, depresión y su comorbilidad compartan características en su microbiota, sugeriría que en estas condiciones está involucrado el eje microbiota-intestino-cerebro. Un hallazgo interesante es la asociación del SII con la producción de metano, con menores niveles en SII asociado a diarrea, y mayores niveles en SII asociado a constipación. Este aumento se debe al sobrecrecimiento de Metanobacteriales (pertenecientes a las Arqueas) que son capaces de convertir hidrógeno en metano.
Los AGCC son los principales productos finales resultantes de la fermentación de carbohidratos no digeribles en el colon por parte de algunos miembros de la microbiota. Los niveles intestinales de ácido propiónico (producido sobre todo por el género Bacteroides) y de ácido butírico (producido por los Firmicutes, especialmente Roseburia, Faecalibacterium y Eubacterium), parecen estar relacionados con determinados estados de salud y enfermedad, sobre todo aquellos asociados a procesos inflamatorios y disbiosis. Además de los AGCC, la microbiota también produce aminoácidos, algunos de los cuales son precursores para la síntesis de neurotransmisores, como serotonina y ácido gamma-aminobutírico (GABA), indicando una vinculación directa de la microbiota con el sistema nervioso central (SNC).
Por otra parte, estudios recientes demuestran que en un 15 a 50 % de los pacientes con SII existe un aumento de la permeabilidad intestinal. Este incremento permite la translocación de bacterias intestinales a los tejidos, conduciendo a un estado de inflamación con aumento de citokinas circulantes, que a su vez ejercen su influencia sobre el SNC. Esta inflamación puede también promover la producción de serotonina por las células enterocromafines del intestino, que podría ser responsable de algunos síntomas neurológicos persistentes y de la hipersensibilidad visceral.
Por último, no podemos dejar de mencionar la influencia del estrés, que tiene un gran impacto en la sensibilidad, la motilidad, la secreción y la permeabilidad intestinal. Estas alteraciones son mediadas por el SNC, las neuronas periféricas y la microbiota intestinal. Se ha demostrado que una microbiota saludable juega un rol crítico en la respuesta al estrés, por sus acciones sobre el eje hipotálamo-hipófiso-adrenal (HPA), el cual también forma parte del eje intestino-cerebro, junto con el SNC y el sistema nervioso entérico (SNE). El SNE ha sido denominado “segundo cerebro”, ya que contiene miles de ganglios y unos 500 millones de neuronas, y es capaz de producir más de 30 neurotransmisores, entre ellos el 90 % de la serotonina y el 50 % de la dopamina del organismo. Estos neurotransmisores influencian la señalización entre las células epiteliales y las bacterias comensales, que poseen receptores para ellos, activando células inmunes y generando productos microbianos en el intestino, que pueden salir a circulación y actuar sobre otros órganos, especialmente el cerebro. Alteraciones de estas vías podrían dar cuenta de la generación y perpetuación de los síntomas observados en el SII.
OPCIONES TERAPÉUTICAS PARA EL MANEJO DEL MICROBIOMA INTESTINAL EN SII
La utilización de intervenciones terapéuticas sobre la microbiota intestinal en SII se basa en varios hechos que sugieren que la disbiosis precede y podría influir en el desarrollo de esta enfermedad. Se ha demostrado en modelos animales libres de gérmenes, que la hipersensibilidad visceral puede transferirse de pacientes con SII a estos ratones, mediante un transplante fecal; ensayos clínicos randomizados con el uso de un antibiótico no absorbible como rifaximina benefician a los pacientes con SII; algunos probióticos y prebióticos pueden mejorar los síntomas; e intervenciones dietarias que modifican la microbiota intestinal han sido efectivas en estudios controlados por placebo.
Varios meta-análisis han analizado el rol de los probióticos en pacientes con SII. Los probióticos son microorganismos vivos que cuando se administran en cantidades adecuadas, producen un beneficio en la salud (OMS). Ford et al analizando 35 ensayos randomizados controlados, observó una disminución de síntomas persistentes en los pacientes que usaban probióticos vs placebo (RR: 0.79). Didari et al analizaron 15 ensayos randomizados controlados, demostrando una disminución de los síntomas en pacientes recibiendo probióticos después de 8 semanas. Un tercer meta-análisis incluyó 21 estudios randomizados controlados, observando que la terapia con probióticos produjo una mejora en los síntomas generales y en la calidad de vida. Los probióticos más utilizados en los ensayos mencionados fueron distintas cepas de Lactobacillus, Bifidobacterium y Streptococcus, pero otros han evaluado combinaciones de estas cepas o bien un probiótico mono cepa (Bacillus coagulans) demostrando una mejora en el dolor y la hinchazón abdominal. Otros han evaluado el uso de Saccharomyces boulardi, B. infantis y Lactobacillus rhamnosus GG, con buenos resultados. En resumen, el uso de probióticos parece ser efectivo en el tratamiento del SII, si bien se necesita una estandarización en los estudios, respecto de la especie y cepa utilizada, la dosis y el tiempo de administración.
Los prebióticos son compuestos, principalmente carbohidratos, que son metabolizados selectivamente por ciertas bacterias de la microbiota, aumentando su abundancia y confiriendo un beneficio en la salud. Los prebióticos llegan intactos al colon, donde son fermentados por bifidobacterias, lactobacilos y otras bacterias comensales, generando AGCC, los cuales promueven la homeostasis intestinal y modulan la respuesta inflamatoria. Si bien a la fecha existen pocos ensayos randomizados controlados con prebióticos en pacientes con SII, han demostrado una mejora en la consistencia de las heces y en síntomas como flatulencia e hinchazón, y además se ha observado un incremento en la abundancia de los géneros beneficiosos como Bifidobacterium y Eubacterium. Se requieren más estudios para establecer el tipo de prebiótico, la concentración y dosis óptima a utilizar en estos pacientes.
Finalmente, los simbióticos se definen como una mezcla de probióticos y prebióticos que confieren un beneficio a la salud. Algunos ensayos han evaluado el uso de simbióticos en SII, como especies de Bifidobacterium y Lactobacillus con carbohidratos y vitaminas, o Bacillus coagulans más fructooligosacáridos (FOS), o Bifidobacterium lactis más inulina, con resultados prometedores, si bien son necesarios más estudios para efectuar recomendaciones de rutina.
Las intervenciones futuras están dirigidas a desarrollar protocolos estandarizados para la transferencia de microbiota fecal (TMF), el uso de terapia con bacteriófagos, la utilización de postbióticos, que son formulaciones de productos bacterianos no viables o metabolitos purificados a partir de cepas probióticas, que mediante su actividad biológica generan un beneficio para la salud, y por último la manipulación genética de bacterias de manera personalizada.
CONCLUSIONES
- El SII es una condición multifactorial compleja, que involucra cambios en la microbiota intestinal (disbiosis), así como alteraciones en la señalización del sistema inmunológico y del eje intestino- cerebro.
- En la actualidad existen pocas herramientas terapéuticas para la mejora de los síntomas y de la calidad de vida del paciente a largo plazo.
- Los estudios genómicos (metataxonómicos) en heces pueden aportar información relevante sobre el estado de la microbiota intestinal en los pacientes con síntomas persistentes y resistencia a los tratamientos habituales.
- La manipulación de la microbiota, a través de probióticos, prebióticos y simbióticos para promover un entorno intestinal saludable, podría resultar una alternativa terapéutica valiosa tanto en el SII como en otros trastornos digestivos funcionales.
Autora: Dra. Lorena Keller – Área de Microbioma Humano de Fares Taie Instituto de Análisis
Contacto: microbioma@farestaie.com.ar
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