MONITOREO DE DROGAS TERAPEUTICAS

Muestra: suero, plasma, sangre entera, saliva.

Metodología:

• Quimioluminiscencia
• Inmunoensayos de fluorescencia polarizada (FPIA)
• Enzimoinmunoensayos
• Ensayos inmunoturbidimétricos
• Ensayos inmunonefelométricos
• Inmunoensayos de fluorescencia
• Radioinmunoensayos
• Métodos cromatográficos (gaseosa, HPLC combinados con espectrometría de masa)

Significado clínico:

La medición e interpretación de los niveles de drogas terapéuticas en los fluidos corporales llamado monitoreo de drogas terapéuticas (MDT) es realizado para asegurar un adecuado tratamiento y prevenir toxicidad. Esto asume una relación directa, lineal entre concentración y efecto de la droga (terapéuticas y tóxicas), lo cual no siempre es correcto. Para la mayoría de las drogas, la intensidad y la duración del efecto farmacológico observado es proporcional a la concentración de la droga en el receptor (tejido blanco).
Numerosos factores pueden tener influencia sobre el efecto de una dosis de droga específicamente prescripta.
La interpretación de la concentración sérica no puede ser realizada dependiendo exclusivamente del rango terapéutico. Se debe tener en cuenta:

• Tiempo de toma de la muestra (momento de la última dosis)
• Vía de administración
• Absorción, transporte, toma por el tejido blanco, metabolismo de la droga, excreción.
• Interacción con metabolitos farmacológicamente activos.
• Presencia de adecuada respuesta terapéutica
• Presentación clínica.
• Dosis: (edad, peso, superficie corporal).

Farmacocinética
La farmacocinética de una sustancia consta de tres procesos:

• Absorción
• Distribución
• Metabolismo
• Excreción

Estos procesos generalmente se solapan en el tiempo.

Disposición de la droga en el tiempo

Absorción / Distribución:
La función del tracto gastrointestinal afecta la absorción de la droga, la afinidad del fármaco por los sitios de unión a tejidos, la fijación del fármaco a las proteínas plasmáticas, su distribución, la función hepática, su metabolismo y la función hepática y renal, su excreción. Además la función cardíaca juega un papel importante en la absorción, distribución, biotransformación y excreción de la droga debido a su influencia sobre el flujo sanguíneo regional. El sitio más importante de biotransformación de la droga es el hígado. La actividad de las enzimas microsomales por las cuales muchas drogas son metabolizadas puede ser inducida por ciertas sustancias, por ej. fenobarbital . La concentración de una droga, la extensión y duración de sus efectos pueden ser significativamente reducidas como resultado de un metabolismo aumentado. Ejemplo: La difenilhidantoína aumenta el metabolismo de la digitoxina.

Eliminación:
Muchas drogas están caracterizadas por su cinética lineal. En cada caso en particular un porcentaje de la cantidad total de la droga en el cuerpo es eliminado por unidad de tiempo (reacción de primer orden).
En contraste a esto algunas drogas, por ejemplo difenilhidantoína, se caracterizan por una cinética no lineal. Esto implica que por unidad de tiempo sólo una cierta cantidad de la droga es eliminada independientemente de la dosis o de la concentración sérica (reacción de orden cero).
El tiempo de semivida de eliminación: período de tiempo en el cual la concentración sérica declina un 50% (luego de completar todo el proceso de distribución) y la constante de eliminación son independientes de la concentración de droga sérica.

Estado de equilibrio:
Es el punto en el cual la concentración de la droga en el cuerpo está en equilibrio con la velocidad de dosis administrada y la tasa de eliminación. Existe una buena correlación entre la concentración sérica y la concentración en el sitio de acción.

Volumen de distribución:
Cada droga tiene su volumen de distribución característico. Este puede ser estimado dividiendo la dosis de la droga administrada por la concentración sérica de la misma:

Las drogas con un pequeño volumen de distribución generalmente permanecen en el plasma, mientras que drogas con una alto volumen de distribución (Ej: digoxina) pueden permanecer en el tejido. Las drogas altamente liposolubles pasan rápidamente a través de las membranas biológicas pudiendo exhibir un volumen de distribución amplio.

Unión a proteínas
La mayoría de los ensayos miden la concentración de droga total (libre y unida a proteínas). Sólo la droga libre puede atravesar la membrana y unirse al receptor para alcanzar su efecto farmacológico.
Las drogas en sangre están unidas a proteínas séricas en una extensión variable. Las drogas ácidas están usualmente unidas a la albúmina y las básicas a las lipoproteínas y 1-1-glicoproteína ácida. La concentración en plasma de algunas de las drogas altamente unidas a proteínas puede estar afectada por cambios en la disponibilidad de estas proteínas plasmáticas. Las drogas con mayor afinidad pueden desplazar a aquellas con menor afinidad. Ejemplo: la carbamacepina desplaza al fenobarbital de la unión a proteínas. En cada instancia la fracción libre de la droga puede incrementarse a pesar de una concentración constante y resultar en un efecto tóxico. En ciertos casos la proporción de droga libre capaz de pasar las membranas y difundir a los tejidos correlaciona mejor con la concentración en el sitio de acción que la concentración sérica total.

La capacidad de unión es definida por la máxima cantidad de la droga que puede unirse en el estado de equilibrio a las proteínas séricas. A concentraciones terapéuticas usualmente sólo una pequeña porción de los sitios de unión están ocupados por la droga. Así la fracción libre es relativamente constante e independiente de la concentración de la droga. Si la capacidad de unión es excedida, mientras se usan altas dosis, la fracción de la droga libre se incrementa desproporcionadamente y puede ocurrir un aumento inesperado del efecto farmacológico. Numerosas enfermedades influencian la unión de la droga a las proteínas.

Rango terapéutico:
Definido por la concentración que produce el mínimo efecto y la mínima concentración tóxica. En condiciones óptimas de un ciclo de dosis la menor concentración alcanzada justo antes de la próxima dosis no debe caer por debajo de la concentración que produce el mínimo efecto y la máxima concentración en sangre no debe ser mayor que la mínima concentración tóxica.
En algunos casos no es conveniente que la concentración mínima predosis supere la concentración mínima efectiva.

Indicación de monitoreo de drogas

• Cuando el nivel efectivo en sangre es cercano a la dosis tóxica. Es de utilidad conocer qué margen de seguridad es permitido.
• Carencia de respuesta terapéutica. El efecto terapéutico no es alcanzado con la dosis estándar.
• Sospecha de sobredosis terapéutica.
• Monitoreo de pacientes de acuerdo con la medicación prescripta. Para tener la certeza de que se ha alcanzado la dosis en sangre adecuada. Especialmente importante cuando la dosis terapéutica debe ser alcanzada inmediatamente.
• Si los síntomas de toxicidad aparecen con dosis estándar (excesivo nivel en sangre debido por ej. a la interacción con otras drogas)
• Carencia de parámetros de eficacia confiables.
• Sospecha de interacción de drogas.
• Significante variabilidad intra e interindividual en la farmacocinética.
• Enfermedad con impacto sobre la absorción de drogas, unión a proteínas, metabolismo y eliminación.
• Acumulación de metabolitos activos terapéuticamente.
• Cambios sospechados en la biodisponibilidad.
• Persistentes efectos colaterales, especialmente en pacientes que dependen críticamente del efecto terapéutico de la medicación.
• Períodos de cambios fisiológicos continuos (vejez, embarazo) o cambios hemodinámicos (como consecuencia de enfermedad o tratamiento quirúrgico) fisiopatológicos continuos.
• Combinación con otras drogas, cuando son usadas múltiples drogas simultáneamente para el mismo propósito.
• Paciente con falta de acatamiento (no toma la medicación o disminuye la dosis).
• Cambios en la dosis o estado del paciente para establecer un nuevo nivel basal para futuras referencias.
• Fármacos con estrecha franja terapéutica.

Algunas condiciones que producen resultados de MDT no esperados

Altos niveles en la concentración en plasma con dosis prescripta normal o baja

• Sobredosis accidental del paciente.
• Disminución de la metabolización.
• Interacción con drogas que inhiben la metabolización de la droga bajo monitoreo en el hígado o producen daño hepático.
• Alteración de la funcionalidad hepática (daño severo).
• Bloqueo en la excreción de la droga.
• Incremento en la unión a proteínas.
• Muestra extraída luego de la ingesta de la dosis en lugar de antes.

Ej. Muchos factores influencian el efecto de la droga en el sitio de acción. Ej. la concentración de digoxina sérica terapéutica puede ser tóxica en el caso de hipocalcemia, hipomagnesemia, hipercalcemia, hipoxia o un disturbio en el balance ácido-base.

Bajos niveles en la concentración en plasma con niveles altos o normales en la medicación prescripta.

• Pobre absorción de la droga.
• Interferencia con otras drogas.
• Paciente que no cumple las indicaciones.
• Rápida metabolización.
• Disminuida unión a proteínas.

Síntomas tóxicos con niveles en sangre en el rango terapéutico

• Liberación de la droga de las proteínas (Droga libre aumentada).
• Efectos de la droga aumentada al nivel de tejido por otras drogas o condiciones.
• Niveles en sangre obtenidos en un momento incorrecto.
• Síntomas que pueden no ser debidos a la toxicidad de la droga.