CA 125 marcador tumoral para el cáncer de ovario
Evaluación de eficacia en las distintas utilidades clínicas

RESUMEN

El CA 125 es analizado siguiendo un nuevo esquema de normatización de las utilidades clínicas e interpretación de los resultados.
Se propone definir seis utilidades clínicas específicas- screening, diagnóstico, evaluación y pronóstico, monitoreo de la terapia, detección de recidivas e investigación- con el fin de poder acreditar, en el futuro, los métodos con sus recomendaciones.
Los resultados de laboratorio pueden brindar mucha más información que el simple número, si van acompañados de su sensibilidad, especificidad, valor de predicción, falsos positivos, negativos y variables tales como preanalíticas, por drogas y enfermedades.
El análisis del CA 125 es realizado con cada una de las utilidades clínicas a los fines de recomendar o no su uso con fines clínicos.
El presente trabajo apunta a normatizar un sistema de información más específica para la utilización de un test de laboratorio, que permita al médico disponer de la información necesaria para que ellos puedan mejorar su capacidad de decisión en el uso mas eficaz de los análisis clínicos.

INTRODUCCIÓN

En la última década, un nuevo criterio para la evaluación bioquímica del paciente está surgiendo a raíz de la rápida evolución de esta ciencia.

Este nuevo criterio está orientado hacia la normatización del uso de los marcadores bioquímicos en las distintas aplicaciones clínicas, que permitan al médico disponer de un sistema rápido y simple para la interpretación correcta del resultado. Dicho objetivo será alcanzado gracias a la utilización de protocolos de informes normatizados (Anexo 1) donde se constaten, la sensibilidad, especificidad, valor de predicción, falsos positivos, interferencias, etc.; como así también, la acreditación del método para la conveniencia o no de su utilización en determinadas aplicaciones clínicas: diagnóstico, screening, seguimiento de la terapia, recidivas y evaluación y pronóstico.

Un test puede ser utilizado e interpretado de muchas maneras distintas y esto es lo que debe ser acotado y claramente especificado.

Los tiempos en el laboratorio están cambiando vertiginosamente: antes el problema del bioquímico era llegar a obtener el resultado; hoy las nuevas tecnologías nos simplifican y mejoran esta tarea a través de la automatización, a la vez que se desarrollan un sin fin de nuevas aplicaciones para el cuidado de la salud, entonces hoy tenemos a través de las ciencias bioquímicas un nuevo e importante y quizás más interesante desafío: “trabajar en la eficacia del uso del test e interpretación del resultado” para permitirle al médico disponer de una información bioquímica mas elaborada.

Para alcanzar este objetivo se deberá conocer no sólo el significado clínico del test sino también
La o las utilidades clínicas especificas
Sensibilidad y especificidad
Valor de predicción
Variables que modifican los resultados (enfermedades, drogas y preanalíticas)

El CA 125 es analizado de acuerdo a esta propuesta.

SIGNIFICADO CLINICO DEL CA 125

Actualmente, el cáncer de ovario es la causa principal de muerte dentro de los cánceres ginecológicos y la quinta dentro de los cánceres en general, -ref EE.UU-(1,11).
Desde el año 1975 hasta 1990, la tasa de sobrevida a 5 años sólo se incrementó desde un 37% a un 39% (1,29); ésto se debe, en gran parte, a la falta de diagnóstico temprano, dado que los síntomas aparecen en estadíos tardíos (III y IV) de la enfermedad. (1,29)
Durante varias décadas se buscó un marcador tumoral específico y sensible para la detección precoz del cáncer de ovario, que permita mejorar la sobrevida en estas pacientes.
En 1983, Bast y col. (33) desarrollaron un anticuerpo monoclonal capaz de detectar una glicoproteína, a partir de una línea celular de cáncer epitelial de ovario.
Esta glicoproteína llamada CA 125 se halla presente, fundamentalmente, en el revestimiento epitelial del tracto genital femenino y su aumento se halla asociado al cáncer epitelial de ovario.
A partir de estudios clínicos se comprobó que, si bien los métodos desarrollados con estos anticuerpos poseían una “alta especificidad metodológica”, no pasaba lo mismo con la “especificidad biológica”, ya que pacientes sin cáncer de ovario podían tener concentraciones elevadas de este marcador tumoral. (5,31)
Es importante destacar aquí, que durante todo el trabajo nos referiremos a especificidad* y sensibilidad* biológica, ya que desde el punto de vista metodológico se logró un método altamente específico y sensible, sus limitaciones surgen desde el punto de vista biológico solamente.

• *SENSIBILIDAD se define como la probabilidad de obtener un resultado positivo en individuos enfermos
• *ESPECIFICIDAD se define como la probabilidad de obtener un resultado negativo en individuos sanos

Aproximadamente, el 80% (sensibilidad) de las pacientes con tumores serosos de ovario están asociados a valores elevados de CA 125. (2,3,4,33)
Existe un 6% de patologías benignas y un 1% de pacientes sanos, en los cuales se pueden encontrar valores elevados de dicho marcador (especificidad 93%). (5,31,33,34 )
En función de estos datos se analizan las diferentes utilidades clínicas.

UTILIDAD CLINICA DEL CA 125

Vamos a definir, primero, las cinco utilidades clínicas específicas que podrían ser utilizadas en cualquier método de estudio en salud y evaluemos las mismas para el CA 125.

1. Screening
2. Diagnóstico
3. Evaluación y pronóstico
4. Monitoreo de la terapia
5. Recidivas

1) Screening:

Se define método de screening al uso de un test o procedimiento clínico para la detección temprana de enfermedades.

El objetivo de un programa de screening es proveer un método simple y de bajo costo para evaluar poblaciones sanas y clasificar a las personas como posibles portadoras o no de una patología dada. Las mismas tratadas en estadíos tempranos de dicha enfermedad, permitirán reducir las complicaciones o la tasa de mortalidad.

Condiciones que justifican el método de screening

Cuando exista una fase preclínica de la enfermedad que detectada en un estadío temprano permita realizar un tratamiento que mejore las expectativas de vida del paciente. Esta condición sugiere la necesidad de una alta sensibilidad del estudio a realizar, que permita la detección temprana de la enfermedad
Es ésta una de las circunstancias que más favorece la necesidad de que exista un test de detección temprana para el cáncer de ovario. Cuando la misma es detectada en estadíos tempranos I y II, la sobrevida de las pacientes es aproximadamente el 90% (5,17,22,30); en cambio, baja al 19% en los estadíos III y IV. Esto hace que exista un gran interés en poder realizar un diagnóstico temprano de esta enfermedad. Además, en general, no existen manifestaciones clínicas en los estadíos tempranos y cuando comienzan los síntomas la enfermedad ya está en estadíos avanzados (9,23).

A) Que sea la mayor o una importante causa de muerte o enfermedad en la población a estudiar. Esta condición indica la necesidad de tener una alta prevalencia (enfermos por cada 100.000 casos estudiados) en la población seleccionada para realizar el screening; por lo tanto, es claro que cuanto más se acote la población a estudiar en función de su riesgo, mayor será la prevalencia.
El cáncer de ovario es la quinta causa de muerte en la mujer adulta (1,11) y la principal causa de muerte dentro de los cánceres ginecológicos. Esto justifica la importancia de realizar un método de screening. (11)

PREVALENCIA Y MORTALIDAD EN EL CANCER DE OVARIO

Gráfico 1: Cáncer de ovario por edades, su prevalencia y mortalidad. EE.UU. 1984-1988.
Barnett S,. Kramer MD MPH, John Gohagan PhD , Philipc Prorak PhD. and Charles Smart. A National Cancer Institute Sponsored Screening Trial for Prostatic, Lung, Colorectal, and Ovarian cancer.

B) Relación costo-beneficio aceptable. Para evaluar esta relación, debemos tener en cuenta no sólo el costo directo del test, sino también los indirectos, generados por la falta de especificidad (falsos positivos).

Dada la complejidad de este punto lo vamos a dividir en distintos pasos:

1. Costo directo del estudio y costos secundarios
2. Efectos adversos
3. Beneficio a la salud

1. El costo directo del estudio es solamente el valor del test y los costos secundarios están referidos a los costos que se generan por los tests positivos.
Veamos el caso del CA 125, supongamos que estudiamos a 100.000 mujeres:
teniendo en cuenta que la especificidad del método es aprox. 93% para la población general, esto implica que existirá un 7% de mujeres sin cáncer de ovario que darán falsos positivos. Esto es 7000 mujeres que deberán ser estudiadas con métodos diagnósticos (laparoscopía u otro método invasivo para descartar la patología), generándose un costo de la intervención más las complicaciones y los debidos a otros estudios necesarios para asegurar que este resultado es realmente un falso positivo. Esto nos lleva al segundo punto a tratar, efectos adversos.

2. Los efectos adversos son fundamentalmente generados por los falsos positivos. Implican aspectos psicológicos por la ansiedad que el resultado crea en las pacientes, los traumáticos por la necesidad de utilizar métodos invasivos para realizar el diagnóstico y los económicos por los costos que éstos generan. Es importante considerar además, que en ciertos casos se genera un aumento del período de morbilidad, sin aportar ningún beneficio a la salud, (por ej. en mujeres de más de 80 años, en las cuales lo más probable es que una detección temprana de este cáncer no aumente su expectativa ni calidad de vida).

3. Por último, cual es el beneficio real a la salud?. Tomando en cuenta que la prevalencia de esta enfermedad en mujeres mayores de 40 años, según las estadísticas mundiales, ronda los 40 casos cada 100.000 (6-7) y que la sensibilidad del test es del 85%, se van a detectar, entonces, sólo 34 casos de los 40 y en solo el 50% (3-8) (17 pacientes aproximadamente) se podrá mejorar su expectativa de vida, ya que el resto serán estadios III y IV.

Resumiendo: para mejorar la expectativa de vida de 17 mujeres sobre 100.000 estudiadas generamos 7000 falsos positivos.
Con este análisis podríamos deducir que el screening del CA 125 no seria recomendable para una población definida como mujeres mayores de 40 años.

Ahora bien, del análisis anterior vemos que en los mismos tienen un efecto muy negativo la falta de especificidad y la baja prevalencia de la enfermedad en la población general; estos dos puntos pueden mejorarse si acotamos la población a estudiar.

El problema de la falta de especificidad puede mejorarse si tomamos mujeres post menopáusicas, ya que algunas de las causas de falsos positivos están dadas por menstruación, embarazo, endometriosis, entre otras (33,34). Por otro lado, la baja prevalencia se puede mejorar acotando el screening a grupos de alta prevalencia ó sea, a grupos de alto riesgo, que se podrían definir como: mujeres mayores de 60 años, nulíparas, con antecedentes familiares de cáncer de ovario, antecedentes de cáncer de mama, alto consumo de lactosa y exposición a abestos. (18,19,20,21,24)

De esta manera, se habrán reducido los costos y efectos adversos, y los beneficios a la salud serán mayores.

Uno de los parámetros que nos da una referencia importante sobre esta problemática es el valor de predicción del test.

*VALOR DE PREDICCION POSITIVO Si el test es positivo, cuál es la posibilidad que el paciente tenga la enfermedad?.

Para el cálculo de este valor se utiliza el Teorema de Bayes

El valor de predicción considera la prevalencia, la especificidad y la sensibilidad del método. Este valor indica el porcentaje de verdaderos positivos sobre el total de los positivos, el cual junto con la lista de las posibles causas de falsos positivos, le permitirá al médico realizar una evaluación más exacta del verdadero significado del resultado informado.

Existe la posibilidad de tener distintos resultados para el valor de predicción positivo, según que población se analice. A manera de ejemplo, analicemos las siguientes situaciones:

La sensibilidad es igual para todas las poblaciones a analizar (85% promedio y varía según los estadios 50% de detección en estadio I y llega casi al 95% en estadios III y IV (13), en cambio, la especificidad, prevalencia y valor de predicción varían con el grupo de estudio seleccionados.

Screening en mujeres mayores de 40 años
Sensibilidad: 85%
Especificidad: 93%
Prevalencia : 40 en 100.000 *
Valor de predicción positivo: 0,4%

Screening en mujeres postmenospáusicas
Sensibilidad: 85%
Especificidad: 99% *
Prevalencia: 70 en 100.000 **
Valor de predicción positivo : 5.6%

*La especificidad aumenta al disminuir los falsos positivos, como la mayoría de ellos se dan en general en la premenopausia (embarazo, menstruación, endometriosis), en mujeres menopáusicas se puede esperar una mayor especificidad del test. (14,15,32)

** La prevalencia también varía con la raza y costumbres; en este caso, se tomó la estadística de EEUU.(7)

Veamos que pasa con este análisis cuando se toma un grupo de alta prevalencia como por ejemplo en el estudio de recidivas.

Estudio de recidivas:

Especificidad: 93%
prevalencia: varía según el grado en que se halló el tumor original,
de promedio se toma 40% : 40.000 en 100.000 (8,18)
valor de predicción positivo : 89%
En este ejemplo se pone de relieve, claramente, que un resultado positivo puede tener distinto valor según las poblaciones estudiadas y como el valor de predicción positivo puede orientar al médico en la utilidad e interpretación del resultado.

2) Diagnóstico: Cuando el método por sí mismo es diagnóstico de una patología, o sea, es casi 100% específico para esa patología.

Falsos positivos:
Tumores benignos de ovario
Inflamación peritoneal
Cáncer de mama, colorrectal, páncreas, pulmonar, estómago, hígado.
Cirrosis
Ascitis
Falla renal
Embarazo
Menstruación
Lupus Eritematoso Sistémico

El CA 125 no es un método de diagnóstico por falta de especificidad. Existe una gran cantidad de falsos positivos (5, 7, 26, 31) que podrían inducir al médico a un diagnóstico erróneo.

Este método en mujeres postmenopáusicas es más específico por lo ya explicado, pero aún no llega a ser diagnóstico.

Otro de los mecanismos que es muy útil para hacer que el test sea más específico, es modificar el valor de referencia y esto se logra en base a una pérdida de la sensibilidad. Veamos como se analiza en un gráfico.

Población S pacientes sanos y P portadores de la patología.

Se toma inicialmente un valor de referencia REF 1 (33 UI/ml) como punto de corte entre una población sana y una con cáncer de ovario. Esto genera que algunos pacientes sanos queden en el area F(+), con valores mayores al tomado como normal; esto implica que el método sea menos específico ya que pacientes sanos tienen valores considerados como patológicos; dicho de otra manera, son falsos positivos.

Ahora, analizando el área F(-) donde pacientes con la patología tienen valores normales, nos encontramos con un problema de falta de sensibilidad; o sea, falsos negativos .

Veamos en el gráfico que pasa cuando se corre el valor normal hacia valores más altos, REF 2 (en este caso, de 33 a 65 UI/ml). (12)

Por un lado, tenemos una mayor especificidad ó sea, no hay pacientes sanos con valores por encima del valor de referencia; por otro lado, se perdió mucha sensibilidad ya que un gran número de pacientes enfermos quedan con valores normales.

Desde otro punto de vista, se podría decir que se ha transformado un método de screening (más sensibilidad y menos especificidad) en un método de diagnóstico (menos sensible y más específico). Esto es un ejemplo teórico más que práctico. En la práctica, se trata que los métodos diagnósticos sean más sólidos y no dependan solo del criterio del punto de corte; o sea, que ambas poblaciones estén bien separadas, sin entrecruzamientos. Pero, a modo de ejemplo, para desarrollar un criterio de interpretación de los análisis puede ser muy útil; y de hecho, esto es lo que de rutina realiza el médico en forma intuitiva al evaluar los resultados; si el valor está muy por encima de la referencia, le otorga un mayor valor diagnóstico.

Entonces, al disponer de más de un valor de referencia con sus valores de predicción positivo, se transfiere al médico, la valiosa experiencia de las estadísticas clínicas en pocas líneas.

Volviendo a la propuesta original de este trabajo, donde se plantea lograr un lenguaje específico que permita objetivizar el significado de un valor aumentado, informar resultados con dos valores de referencia con sus respectivos índices de sensibilidad, especificidad y valor de predicción, estaría agregando un gran valor a nuestro informe, para su utilidad como diagnóstico.

3) Evaluación y Pronostico: Se utiliza esta definición para los métodos que no son por sí solos diagnósticos, pero constituyen un complemento para el mismo. Estos tests no llegan a ser diagnósticos por falta de especificidad y/o sensibilidad; se incluyen aquí aquellos tests que sirven para evaluar la evolución y pronóstico de una patología, ej. las transaminasas TGO y TGP no son diagnósticas, por sí mismas, de hepatitis (por falta de especificidad, otras patologías también pueden aumentarlas) pero junto con la clínica del paciente y la tipificación viral completan el diagnóstico. Una vez realizado éste, son un buen marcador de pronóstico de la enfermedad ya que tienen alta correlación con la evolución de la misma.

El CA 125 puede aportar información para la evaluación en conjunto con la clínica y el eco doppler color, en el estudio de pacientes con sospechas de cáncer de ovario; sin embargo, se debe ser muy cauto en la interpretación de los resultados y tener muy en cuenta las posibles causas de falsos positivos.

Por otro lado, los valores muy elevados de CA 125 se hallan relacionados con un mal pronóstico, aunque no existe una correlación exacta entre un determinado valor y los estadios del cáncer.

4) Monitoreo de la terapia: Estos métodos son los que permiten evaluar la eficacia o no de un tratamiento dado, ya sea en forma previa como posterior al mismo. Ej.: la mayoría de los marcadores tumorales.
El CA 125 es un importante método para el monitoreo de la terapia y el pronóstico, en el tratamiento del cáncer de ovario. Existen dos parámetros de utilidad que son: el estudio de la vida media del CA 125 y el tiempo necesario para normalizar los valores del marcador por debajo de 35 U/ml. (10)

Se define la vida media como el tiempo que transcurre para que la concentración de una sustancia disminuya a la mitad, y se calcula con la siguiente formula: Donde T1- T2 representan la diferencia en días entre la toma 1y 2 y CA 125-1 – CA 125-2 es la diferencia entre las concentraciones en la toma uno y dos.

Valores de vida media menores a 20 días, a posterior de una cito-reducción quirúrgica y durante quimioterapia, están asociados a una mejor sobrevida.(35)

Resultados semejantes se han encontrado en estudios del tiempo de normalización del CA 125 posterior al tratamiento; se considera que, si dentro de los 65 días de la operación primaria se normalizan los valores por debajo de 35 U/ml, sugieren una mejor sobrevida. (27,28)

De cualquier manera, la normalización de dichos valores, en ningún caso, elimina la necesidad de realizar un second-look, dada la alta recurrencia de la enfermedad en este grupo de pacientes (40%). (25)

5) Recidivas: Se asigna esta utilidad clínica al test que ha demostrado ser un marcador más precoz que otros para detectar la reaparición de la enfermedad. Aunque el test no sea muy específico es igualmente muy útil, ya que al estudiar recidivas estamos trabajando con una población cuya prevalencia de la enfermedad es muy alta y el valor de predicción positivo es elevado.

Esta es una de las principales utilidades del marcador ya que el aumento del mismo puede preceder en más de seis meses a la aparición de síntomas.

Un aumento confirmado de CA 125 indica la necesidad de realizar una laparotomía para confirmar el diagnóstico, ya que ni la laparoscopía está indicada en estos casos, en función del valor de predicción positivo de este marcador. (16,25)

Este valor de predicción positivo esta fuertemente aumentado por la gran prevalencia de la enfermedad en este grupo de alto riesgo (40.000 en 100.000)

Valor de predicción positivo: 89%

Dada la alta prevalencia de la enfermedad, un resultado negativo no debe inducir al medico a descartar completamente la posibilidad de una recidiva.

CONCLUSIÓN

Del análisis anterior surge que el CA 125 es un excelente marcador para el estudio de recidivas y monitoreo de la terapia, quedando la posibilidad de ser utilizado en poblaciones de mayor prevalencia como método de screening y desaconsejando el mismo como método de diagnóstico.

De cualquier manera el estudio y discusión final de cada uno de los puntos desarrollados anteriormente debe ser reevaluado en conjunto entre médicos especialistas y bioquímicos, nucleados en instituciones representativas a través de la formación de ¨grupos de trabajo ¨ específicos para cada tema, que permitan acreditar la o las utilidades clínicas de cada test y normatizar los protocolos de informes.

Dichos estudios deben ser hechos sobre estadísticas de prevalencia y relación costo/beneficio para cada país. De esta manera en función de los recursos económicos definir la conveniencia o no de acreditar métodos para distintas utilidades clínicas.

Por lo tanto, es intención de este trabajo inducir a las sociedades médicas y bioquímicas a participar en el desarrollo de una mecánica de trabajo que permita avanzar con estos nuevos criterios bioquímicos.

Anexo 1
MODELO DE PROTOCOLO DE INFORME DEL CA 125

Resultado: ___________

Valor de referencia

Referencia 1: Hasta 33 U /ml

Sensibilidad promedio 85%
Estadio I: 50 %
Estadio IV: 97 %

Referencia 2: Hasta 65 U/ml

Especificidad 100 %
Sensibilidad 50 %
Valor de predicción positivo 100 %

Las interferencias descriptas abajo solo generan falsos positivos, no hay aún descripción de interferencias para falsos negativos.

Interferencias por enfermedad:

Endometriosis
Tumores benignos de ovario
Inflamación peritoneal
Cáncer de mama, colonrectal, páncreas , pulmonar, estómago, hígado
Cirrosis
Ascitis
Falla renal
Lupus Eritematoso Sistémico

Interferencias preanalíticas : Menstruación
Embarazo

Interferencias por drogas: no hay descriptas

Recomendaciones para el uso del test:
Monitoreo de la terapia y estudio de recidivas.
Como método de screening solo en poblaciones de mayor riesgo.
No apto como método diagnostico salvo para valores superiores al segundo punto de corte.

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