LOS MARCADORES INMUNOLOGICOS EN LA DIABETES

La Diabetes y sus complicaciones son en la actualidad la tercera causa de muerte en los países avanzados, luego de las enfermedades cardiovasculares y del cáncer. Aproximadamente el 5% de la población mundial padece alguna de las formas de la enfermedad y su incidencia crece anualmente.

Se trata de un grupo heterogéneo de enfermedades, las cuales conducen finalmente a una elevación de la glucosa en sangre. Se han distinguido dos tipos principales de diabetes, ordenadas según su prevalencia relativa: la diabetes que aparece típicamente en el adulto o Diabetes Mellitus No-Insulino dependiente (DMNID, o tipo 2) y la diabetes que aparece en la infancia o en la juventud y que por requerir terapia con insulina para su control, se denomina Diabetes Mellitus Insulinodependiente (DMID, o tipo 1).

La Diabetes Tipo 2 representa más del 90% de todos los casos, es 10 veces más frecuente que la tipo 1. Aparece con frecuencia en personas mayores de 40 años, con sobrepeso, con hiperglucemia sin cetoacidosis y antecedentes familiares de la enfermedad. La probabilidad de volverse diabético dentro de este grupo se duplica con cada década de edad y con cada 20% de exceso de peso corporal. En estos pacientes la concentración sanguínea de insulina es muchas veces normal, o incluso más elevada que en los individuos sanos, la enfermedad no se atribuye a una deficiencia en la producción de esta hormona, sino a un defecto en la transducción de la señal post receptor. Los signos clínicos, en este tipo de diabetes, suelen ser moderados y los niveles elevados de glucosa se pueden controlar con una dieta adecuada o con hipoglucemiantes orales. La definición convencional la excluye del tipo autoinmune y de la asociación con genes HLA.

La Diabetes Tipo 1 es una enfermedad autoinmune, menos frecuente que la diabetes tipo 2, representando aproximadamente el 10% de los casos. Se sabe que el insulto autoinmune hacia la célula b es gatillado por factores ambientales en individuos susceptibles genéticamente y es mediado por el sistema inmune.

Normalmente aparece antes de los 20 años y sus síntomas surgen abruptamente. Se caracteriza por la destrucción de las células b de los islotes pancreáticos. La función principal de estas células es la de producir insulina. En el momento del debut de la enfermedad estas células disminuyen aproximadamente un 80-90% hasta desaparecer un tiempo después.

Si bien la clasificación anterior mantiene razonable vigencia, se reconocen desde la clínica asistencial otras formas “intermedias” de diabetes. Hay individuos adultos clasificados en principio como diabetes tipo 2, pero que luego de un tiempo de tratamiento con hipoglucemiantes orales, manifiestan un control inadecuado de su glucemia (fracaso secundario) y requieren de la insulina exógena, tal como los pacientes tipo 1. Además presentan en el suero ciertos marcadores de autoinmunidad anti islote. Se trata de un subtipo de diabetes denominada Diabetes Mellitus No-Insulinodependiente, evolutiva a Insulinorrequiriente, DMNID-IR.

Hay una forma tardía de diabetes tipo 1 que aparece en los adultos, entre los 20 y los 40 años, que puede ser clasificada erróneamente como tipo 2, por la edad de su debut. Desde el comienzo deben ser tratados con insulina y se los denomina Diabetes Autoinmune Latente en los adultos (LADA) o diabetes “tipo 11/2”

Por otro lado, la aparición de diabetes semejante a la del adulto, no-insulinodependiente, pero en edades tempranas, antes de los 20 años o incluso antes de los 10 años, constituye otra excepción a la clasificación inicial. Este tipo de diabetes se denomina MODY (Maturity Onset Diabetes in Youngs).

Otra circunstancia donde es importante definir si hay o no asociación entre diabetes y autoinmunidad es en la Diabetes Mellitus Gestacional (DMG). Se define como la intolerancia a los carbohidratos, de severidad variable, que comienza o es reconocido por primera vez durante el embarazo. Se sabe que esto implica un riesgo significativo de la madre para el desarrollo posterior de una diabetes clínica. Se acepta en general que el riesgo es mayor para la diabetes tipo 2 . Aquí se advierte la importancia de determinar los marcadores inmunológicos y los factores genéticos para distinguir entre ambas alternativas.

Predicción en Diabetes Tipo 1

Recién en 1974 se descubrió la presencia en la sangre de los pacientes con diagnóstico reciente de diabetes tipo 1, de anticuerpos dirigidos hacia las células de los islotes (ICA, Islet Cell Antibody). En esta misma época los estudios de histocompatibilidad demostraban que la diabetes tipo 1 se asociaba a ciertas variantes genéticas heredadas y no a otras.

En 1983 se describieron otros anticuerpos en circulación de los debutantes con diabetes tipo 1. Los anticuerpos específicos para la insulina propia del organismo (IAA). Unos años después se descubrían otros marcadores como los GADA (anti-glutamato descarboxilasa), con gran capacidad pronóstica.

Los marcadores se detectan en los pacientes ya diagnosticados y también en un porcentaje bajo, pero significativo, de sus parientes durante la etapa subclínica. Según algunos investigadores cuando se detecta un individuo GADA positivo se esta apreciando la diabetes subclínica con una antelación de hasta 8-10 años

Los principales programas de estudios epidemiológicos difundidos y los jurados constituidos en Estados Unidos y en Europa para la predicción y la prevención de la DMID, utilizan frecuentemente la combinación de distintos marcadores. Si por razones económicas o de infraestructura hubiese que optar por un solo marcador, la elección es sin dudas la de los ICA, por la mayor sensibilidad individual. Si no hay limitaciones para aplicar las pruebas de mediana y alta complejidad, se recomienda la aplicación de dos o tres marcadores. Si se combinan ICA, IAA y GADA aumenta el valor predictivo de la enfermedad. El alto valor predictivo que se obtiene cuando se positivizan dos o más marcadores, complementados con los análisis genéticos a llevado a algunos autores a utilizar el término “Prediabetes 1” para definir el período preclínico de la enfermedad. La sensibilidad de detección de ICA para pacientes debutantes con diabetes tipo 1 es del 80%, mientras que la combinación de los otros tres marcadores arroja una sensibilidad que supera el 90%. (Ver Figura)

Ultimamente se ha adicionado un nuevo marcador IA-2A o ICA 512A. Se ha producido el desplazamiento progresivo del ICA por las ventajas que poseen los métodos más modernos para otros marcadores como los GAD, ICA 512A e IAA. Para la determinación de ICA se requiere de páncreas humano fresco, obtenido en condiciones especiales y los resultados finales no son estrictamente cuantitativos ni reproducibles, sobre todo cuando se cambia de operador o a otra partida del órgano. En cambio los otros tres marcadores se determinan mediante proteínas recombinantes que representan antígenos individuales de las células b pancreáticas.

Prevención de diabetes
Los estudios inmunológicos suelen aplicarse en programas especiales de investigación clínica. Las razones de su limitación en las indicaciones son:

• No siempre se dan las circunstancias familiares para iniciar la búsqueda precoz de la Diabetes en los parientes en primer grado de un paciente diabético tipo 1.
• Aún no se dispone de recomendaciones consensuales para intervenir terapéuticamente en la prevención de la enfermedad.
• Los hallazgos científicos como los tratamientos precoces de la Diabetes tipo 1 con Nicotinamida (un antioxidante emparentado con el grupo de la vitamina B) o con Insulina a dosis bajas o incluso insulina oral , deben someterse a certificaciones estrictas para evaluar su real eficiencia.

Utilidad de los marcadores inmunológicos en la Diabetes del adulto

Actualmente es ampliamente aceptado que la determinación de los marcadores de autoinmunidad específicos, junto con los análisis genéticos y las pruebas funcionales del páncreas endócrino, pueden revelar la DMID antes del debut clínico.

La detección temprana de la patología en curso tiene varias ventajas teóricas: muchas células b pueden subsistir en el pródromo inicial y estar sometidas a baja sobrecarga secretoria de insulina. En estas etapas, ya aparecen señales sutiles e indicativas del ataque autoinmune y marcadores como los autoanticuerpos anti-GAD pueden denunciar este fenómeno (hasta con diez años de antelación). (Ver Figura: Marcadores inmunológicos en Diabetes).

La mayoría de los nuevos casos de DMID (90%) ocurre en individuos sin antecedentes familiares de la enfermedad (diabetes esporádica). Sin embargo resulta dificultoso encarar programas prospectivos colectivos en la población normal. El estudio de los parientes de pacientes con DMID es más recomendable porque la prevalencia es mayor, constituyendo un grupo de riesgo.

La prospección de marcadores conduce a la confirmación de autoinmunidad anti-islote en curso. Para las formas alternativas de diabetes, no típicamente tipo 1, pero que tienen un componente de autoinmunidad, el pasaje temprano a insulinoterapia (combinada a no con hipoglucemiantes orales, según el caso), constituye en algún sentido una medida de prevención. Si en estos pacientes se detectan marcadores y se instala tempranamente una terapia con bajas dosis de insulina (3-16U/día), se logra mejorar la “reserva pancreática”. Actualmente se supone que en estas dosis la insulina no actúa tanto como una hormona hipoglucemiante, sino que fundamentalmente actúa como agente modulador induciendo la “tolerancia” por el sistema inmune, y reduciendo consecuentemente la intensidad de la autoagresión.

En general es en estos casos que llevan a incertidumbres diagnósticas es donde están indicados los estudios de marcadores de autoinmunidad como test complementarios. Si se obtienen resultados positivos para al menos dos marcadores junto con otros análisis bioquímicos funcionales, se disipan las dudas diagnósticas y se orienta a la instalación de insulinoterapia.

• En pacientes con inicio de la Diabetes luego de los 40 años (Tipo 2, o presuntivo tipo 2 ) los ICA 512 A suelen ser negativos aún siendo GADA y/o IAA positivos.
• Un 5% de los pacientes clasificados como tipo 2, controlados apropiadamente con dieta y/o hipoglucemiantes orales, son GADA positivos. Si además se tornan IAA positivos este último dato se asocia al requerimiento de insulina. Esta información puede anticipar la evolución del paciente hacia la marcada hiperglucemia, vinculado al fracaso del tratamiento convencional y a la necesidad de instalar insulinoterapia (Tipo 2 IR) El 30% de los pacientes tipo 2 IR tienen IAA y/o GADA.
• Alrededor del 45-60% de los pacientes LADA son positivos para uno o más de los marcadores GADA, IAA e ICA 512 A. Cabe destacar que estos individuos adultos presentan una variante de diabetes en varios aspectos similar a la tipo 1 siendo tratados de entrada con insulina. La detección de marcadores de autoinmunidad constituye por lo tanto un elemento válido para el apoyo diagnóstico de esta patología.

El concepto convencional respecto de la asociación entre autoinmunidad y diabetes sostenía que las formas autoinmunes se hallaban prácticamente recluidas dentro de la diabetes tipo 1. Por ello, es sorprendente que en una reciente revisión del tema, el 60% de los casos de diabetes autoinmune se de en individuos diagnosticados en edad adulta. Este se debe no sólo a los pacientes con LADA sino también a los pacientes diabéticos tipo 2 presuntivo que luego de unos años de tratamiento evolucionan a la insulinodependencia (tipo 2 IR) asociado a la positividad para los marcadores de autoinmunidad.

Como se puede apreciar los marcadores inmunológicos constituyen un grupo de análisis valioso en la evaluación de Diabetología asistencial, principalmente para complementar el diagnóstico correcto y el tratamiento de la diabetes en el grupo más numeroso de los adultos.

Finalmente los pacientes con diabetes tipo 2 presuntiva que se controlen con los nuevos análisis, tendrán las mejores chances de prevenir (o atenuar) la evolución de su posible autoinmunidad.

Los costos de las determinaciones predictivas combinadas, siguiendo los algoritmos más elaborados, probablemente sigan siendo un obstáculo insalvable. Sin embargo, la ejecución de programas mínimos de screening, ejecutados con un par de marcadores seleccionados estratégicamente, no parece constituir un plan utópico.

Para el futuro inmediato se aguardan importantes avances en el desarrollo de nuevos productos inmunomoduladores.

Bibliografía:

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