INTERACCIONES MEDICANTOSAS Y CITOCROMO 450 Luego de más de veinte años, las interacciones medicamentosas son reconocidas como una fuente de variabilidad terapéutica. Las interacciones que se dan a nivel farmacodinámico pueden ser predichas basándose en el mecanismo de acción de los fármacos. Sin embargo las interacciones que se dan a nivel farmacocinético son más difíciles de predecir y de interpretar. Dentro de las diferentes fases que caracterizan a la farmacocinética de un medicamento (absorción, distribución, metabolismo y excreción), es el metabolismo, y en forma particular la biotransformación dependiente del citocromo P450, el proceso que más importancia presenta en cuanto a los fenómenos de interacción entre medicamentos. El conocimiento de las distintas isoformas, y la especificidad, que presenta el citocromo P450 humano han sido un aporte muy importante en los últimos años. Es ahora posible atribuir a una determinada isoenzima la acción sobre un sustrato, así como la acción de inductores o inhibidores. En el desarrollo de nuevos medicamentos, es hoy habitual observar que las autoridades de registro exijan la caracterización de las isoenzimas del citocromo P450 responsables de la formación de los principales metabolitos. El objetivo del conocimiento de las distintas isoformas del citocromo P450 es la de poder detectar en forma temprana las posibles interacciones que pueden darse entre distintos medicamentos, lo que puede conducir al cambio en la prescripción o un cambio en la posología. Es importante recalcar también que puede existir además polimorfismo genético para algunas isoformas del citocromo P450. De esta manera el 7 % de la población caucásica se corresponden con metabolizadores lentos para la isoforma CYP2D6 (debrisoquina-hidroxilasa), mientras que el 5% de la población presenta un metabolismo ultrarrápido. Para la isoforma CYP2C19 (mefenitoina-hidroxilasa), 2% de los europeos son metabolizadores lentos, contra un 20% de los asiáticos. La inducción del citocromo CYP3A4 por parte de la rifampicina conduce a un metabolismo acelerado de la ciclosporina, lo que hace necesaria el aumento de la dosis del inmunosupresor a fin de evitar el rechazo del tejido u órgano. La inhibición del metabolismo se puede apreciar en un segundo ejemplo. El haloperidol, un fármaco neuroléptico, cuya eliminación depende del citocromo CYP2D6 principalmente, y del CYP3A4 de manera secundaria. La fluoxetina es un antidepresivo, que actúa bloqueando selectivamente la recaptación de serotonina, cuyo efecto inhibidor sobre el citocromo P450 está bien documentada. Este fármaco inhibe de manera más importante la actividad de la isoforma CYP2D6 y de manera más modesta a los citocromos P450 3A4 y 2C19. La asociación de estos medicamentos se traducirá en una reducción marcada del clearance del neuroléptico, lo que podría producir un aumento de las concentraciones plasmáticas a niveles tóxicos.
Dr. Guillermo Bramuglia
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