HOMOCISTEINA

INTRODUCCION

Desde su descubrimiento en la orina de pacientes homocisteinémicos en 1960 los niveles elevados de homocisteína se han asociado con errores congénitos del metabolismo, pero en los últimos años se ha encontrado una relación muy estrecha entre niveles moderadamente elevados de homocisteína e infartos de miocardio.

En base a datos derivados de observaciones epidemiológicas y experimentales se estableció que existe una correlación positiva entre la hiperhomocisteinemia y las enfermedades vasculares. Los datos clínicos confirman que la homocisteína es un factor de riesgo independiente de afecciones arteriales oclusivas (coronaria, cerebrovascular y periféricovascular) y también de trombosis venosa periférica.

Se ha demostrado que aquellos pacientes que presentan hiperhomocisteinemia moderada tienen un riesgo de infarto de miocardio de 3 a 4 veces mayor que el resto de la población, un riesgo de trombosis venosa recurrente de 2 a 3 veces mayor y un 40 % presenta historia de eventos cerebro-vasculares o cardiovasculares.

METABOLISMO

CBS: cistationina ß sintetasa
MTHFR: 5,10-metil tetrahidro folato reductasa

La homocisteína es un aminoácido intermediario entre dos rutas metabólicas: una que genera metionina (aminoácido esencial) en la cual participan folatos y vitamina B12, y otra que es irreversible y se desarrolla bajo el control de la vitamina B6. En este paso es sintetizada la cisteína vía cistationina.

El balance entre estas dos rutas metabólicas es dependiente del contenido de grupos metilo de la dieta (provenientes de metionina o colina).

La homocisteína existe normalmente en el plasma en 4 formas que incluyen las especies libres: homocisteína, homocistina, el disulfuro mixto homocisteína-cisteína y la unida a proteínas. Esta última fracción representa un 80 % del total.

Se define homocisteína plasmática total a la suma de todas las especies de homocisteína circulantes.

La elevación de los niveles basales de homocisteína fueron definidos como: moderada (15 a 24 µM), elevada (50 a 100 µM) y severa (> 100 µM).

CAUSAS de la homocisteinemia e hiperhomocisteinemia

• Deficiencia de cistationina ß-sintetasa
• Deficiencia de metionina sintetasa
• Deficiencia de metilen-tetrahidro folato reductasa
• Deficiencia de vitamina B12
• Deficiencia de vitamina B6
• Deficiencia de folato
• Oxidación de la metilcobalamina por óxido nitroso
• Fármacos que interfieren en el metabolismo de los folatos
• Isoniazida
• Insuficiencia renal
• Edad, sexo y estilo de vida

La hiperhomocisteinemia puede tener su origen en causas genéticas, factores nutricionales y/o ambientales, puede ser de origen tóxico o medicamentoso, o puede surgir como consecuencia de otras enfermedades.

Las proteínas animales presentes en las carnes rojas y blancas son mucho más ricas en metionina que las proteínas vegetales, por lo tanto una dieta no balanceada, pobre en vegetales, frutas y vitaminas y rica en carnes, favorecerá la hiperhomocisteinemia, que elevará directamente la progresión de la arterioesclerosis y sus consecuencias.

Existe una correlación positiva entre la homocisteína y la creatinina sérica. En la insuficiencia renal crónica los niveles de homocisteína pueden ser de 2 a 4 veces mayores que los normales. Estos valores disminuyen luego de diálisis. Esto se debe a fallas metabólicas y a una menor capacidad de captación por el parénquima renal. Pero también se comprobó que la homocisteína aumenta cuando disminuye la tasa de filtración glomerular.

Se sabe que el tratamiento con ácido fólico durante el embarazo previene defectos del desarrollo embrionario relacionados con la maduración del tubo neural. En la actualidad se considera que los responsables son ciertos errores metabólicos, y en numerosos estudios se demostró que la ruta crítica afectada por el ácido fólico es el metabolismo de la homocisteína. En madres con hijos con DTN (defectos del tubo neural) se midieron valores elevados de homocisteína.

En la década del 60 se descubrieron elevadas concentraciones de homocisteína en la orina de pacientes afectados por un desorden congénito caracterizado por disturbios en la coordinación, retraso mental, osteoporosis y tromboembolismo entre otros, se concluyó que se debía a una deficiencia de la enzima CBS (cistationina ß-sintetasa) y la enfermedad se llamó homocistinuria. Esta enfermedad tiene una frecuencia de 1:344000. La heterocigosidad para esta mutación no alcanza al 1 % de la población.

El descubrimiento de diferentes mutaciones en el gen de la metilen-tetrahidrofolato reductasa (MTHFR) se correlacionó con elevaciones moderadas en los niveles de homocisteína plasmática.

Dosis altas de ácido fólico causan disminuciones variables de homocisteína en pacientes con enfermedades renales y también en sujetos sanos sin deficiencia de folatos.

También algunos fármacos afectan la concentración de homocisteína plasmática. El antifolato metotrexato aumenta la concentración de homocisteína plasmática. Los antiepilépticos difenilhidantoína y carbamacepina inducen hiperhomocysteinemia, posiblemente debido a la interferencia con los folatos. Las drogas que actúan como antagonistas de la vitamina B6, como isoniazida, cicloserina, hidralazina, penicilamina también aumentan los niveles de homocisteína.

FARMACOS	NIVEL DE HOMOCISTEINA EN PLASMA
Metotrexato
Difenilhidantoína
Carbamacepina
Isoniazida
Cicloserina
Hidralazina
Penicilamina
Ac. fólico

Mecanismo de Aterogénesis

Entre los mecanismos por los cuales la hiperhomocisteinemia podría producir trombosis, se incluyen: injuria de la célula endotelial, aumento de la adhesividad de las plaquetas, aumento del depósito de LDL en la pared arterial y activación de la cascada de coagulación. Los cambios vasculares en la hiperhomocisteinemia serían multifactoriales.

Estudios realizados demostraron que la homocisteína produce descamación en el endotelio de la aorta, proliferación de células musculares lisas con cúmulos de colágeno y la disminución de la vida media plaquetaria.

Los estudios in vitro sobre células en cultivo permitieron comprender el modo en que se produce la lesión endotelial concluyendo que se trataría de un mecanismo oxidativo, llevado a cabo por el grupo sulfhidrilo de la homocisteína que al oxidarse, forma el anión radical superóxido y peróxido de hidrógeno. Esto incrementa la oxidación de las lipoproteínas y por lo tanto estimula su captación por los macrófagos de la pared vascular. La lipoproteína a, Lp(a), cambia su estructura frente a los grupos sulfhidrilos, aumentando su afinidad por la fibrina.

La superficie endotelial dañada expresa sustancias procoagulantes. Se ha demostrado que las células endoteliales en presencia de homocisteína aumentan la expresión del factor V de coagulación y la activación de la protrombina.

Por otra parte la homocisteína es un fuerte inhibidor de la trombomodulina que es un activador importante de la proteína C, inhibiendo así la vía fisiológica anticoagulante.

Se encontraron también alteraciones en la unión a la antitrombina III, en el activador tisular del plasminógeno, en la secreción del factor VIII, entre otros.

Durante la autoxidación del grupo sulfhidrilo de la homocisteína se generan superóxido y peróxido de hidrógeno. Estas moléculas serían las mediadoras de la citotoxicidad asociada a la hiperhomocisteinemia, y pueden contribuir a la aterotrombogénesis. El anión radical superóxido y el radical hidroxilo generados durante la oxidación de la homocisteína inician la oxidación lipídica.

TRATAMIENTO

Entre los agentes que disminuyen las concentraciones de homocisteína en pacientes con hiperhomocisteinemia y homocistinuria, el folato, la piridoxina, y la cobalamina son de bajo costo y no presentan efectos adversos. En pacientes coronarios se redujo la homocisteína usando una variedad de regímenes que incluían ácido fólico, vitamina B6, colina y betaína.

La betaína reduce la homocisteína pero aumenta los niveles de metionina y no resultó efectiva en pacientes con hemodiálisis

Solamente la mitad de los pacientes con deficiencia de la CBS responden a la piridoxina.

UTILIDAD CLINICA

La determinación de homocisteína es de gran utilidad:

para la evaluación de riesgo de enfermedad cardiovascular en familias con fuerte historia de arterioesclerosis

para los casos en que se presenten síntomas tempranos de enfermedad cardiovascular, cerebrovascular o vascular periférica antes de los 50 años

como factor de riesgo independiente del perfil lipídico

en déficit vitamínicos (vitamina B12, vitamina B6, ác. fólico)

en la evaluación del riesgo y origen de la trombosis venosa recurrente

en mujeres embarazadas, ya que son numerosos los estudios que asocian estados de hiperhomocisteinemia y defectos en el tubo neural fetal.

METODOS DE MEDICION

Existen varias técnicas para la determinación de homocisteína. Todas incluyen la conversión de la totalidad de las formas a una especie única, por reducción.

Luego la cuantificación se realiza mediante: ensayos enzimáticos, enzimoinmunoensayos y detección por fluorescencia polarizada, HPLC con detección electroquímica, HPLC con detección fluorescente, siendo las dos últimas las más usadas en la actualidad.

Los valores basales de homocisteína plasmática oscilan entre 5 y 15 mmol/l. El rango de normalidad varía según el método utilizado, la edad y el sexo. Los valores de homocisteinemia son mayores en el hombre que en la mujer, y a su vez, son mayores en la mujer postmenopáusica que premenopáusica. Esta diferencia puede estar relacionada con una mayor masa muscular en el hombre que en la mujer y también con efectos hormonales.

La homocisteína también aumenta con la edad, esto sería ocasionado por un deterioro en la función renal.

CONCLUSION

Si bien hasta hace poco tiempo la homocisteína requería técnicas analíticas muy sofisticadas que impedían su aplicación clínica, actualmente se cuenta con técnicas de laboratorio accesibles, que permiten detectar y monitorear el nivel de homocisteinemia, y también los niveles vitamínicos una vez iniciado el tratamiento.

Desde hace muchos años se ha aceptado a los lípidos como uno de los principales factores de riesgo en las enfermedades cardiovasculares. Sin embargo la “teoría del colesterol” no permite explicar acabadamente el proceso aterogénico que se observa en estos pacientes. La homocisteína permitió elaborar una teoría unificadora que incluye a los lípidos y al estrés oxidativo como disparadores de varios procesos que conducen a la formación del ateroma. También permitió explicar por qué aun con niveles controlados o normales de lípidos aterogénicos pero con hiperhomocisteinemia moderada la enfermedad vascular puede desarrollarse.

Debido a los efectos trombogénicos observados, también permitió correlacionar la hiperhomocisteinemia con enfermedades trombogénicas, como el lupus eritematoso sistémico y el síndrome antifosfolípido.

Finalmente la estrecha correlación demostrada en numerosos trabajos con la evolución de la arterioesclerosis y la trombogénesis, su alta prevalencia en la población general, que expresa causas genéticas, nutricionales y ambientales sugieren una utilidad potencial y presente para el screening de distintas poblaciones que permitirá reducir progresivamente la incidencia de muerte y morbilidad relacionada a las enfermedades cardiovasculares y trombóticas.

Valores de referencia:
Normal: 5-15 µmol/l
Riesgo cardiovascular:
Moderado: 15-50 µmol/l
Elevado: 50-500 µmol/l

Lic. M. Silvina Garrammone

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