Los resultados del estudio ampl\u00edan el rango de utilizaci\u00f3n de los linfocitos modificados con fines terap\u00e9uticos y abren un camino muy atractivo para el desarrollo de tratamientos frente a aquellas enfermedades en las que el sistema inmunitario reconoce y ataca err\u00f3neamente a las propias c\u00e9lulas del organismo.<\/p>\n
La inmunoterapia o utilizaci\u00f3n de las mismas herramientas que emplea el sistema inmunitario frente a infecciones y agentes ex\u00f3genos para luchar contra el c\u00e1ncer, ha alcanzado en los \u00faltimos a\u00f1os resultados prometedores en la lucha contra algunos tipos tumorales. Una de las aproximaciones consiste en modificar gen\u00e9ticamente los linfocitos de los pacientes para que produzcan receptores de superficie llamados receptores de ant\u00edgenos quim\u00e9ricos (o CAR por sus siglas en ingl\u00e9s).\u00a0 Estos receptores les permiten identificar prote\u00ednas o partes de las mismas espec\u00edficas de las c\u00e9lulas, para posteriormente inducir su eliminaci\u00f3n.<\/p>\n
Los linfocitos modificados han sido utilizados hasta el momento dentro contexto del c\u00e1ncer. No obstante, el nuevo estudio, publicado en Science<\/em>, plantea la posibilidad de reprogramar tambi\u00e9n a estas c\u00e9lulas inmunitarias para expresar aquellas mol\u00e9culas que desatan una respuesta exacerbada del sistema defensor del organismo. De este modo los linfocitos modificados podr\u00edan atraer las c\u00e9lulas inmunitarias ejecutoras hacia ellas, en lugar de hacia su objetivo, para eliminarlas antes de que destruyan el tejido sano.<\/p>\n \u201cPensamos que podr\u00edamos adaptar esta tecnolog\u00eda que es realmente buena en eliminar todos los linfocitos B del organismo para dirigirla a los linfocitos que producen anticuerpos que provocan enfermedades autoinmunes,\u201d se\u00f1ala Michael C. Milone, profesor de Patolog\u00eda y Medicina de Laboratorio en la Universidad de Pensilvania, y co-director del trabajo.<\/p>\n Para desarrollar esta idea, los investigadores se enfocaron en una enfermedad autoinmune\u00a0 de la piel denominada p\u00e9nfigo vulgar, caracterizada por la producci\u00f3n de autoanticuerpos frente a la prote\u00edna de adhesi\u00f3n de keratinocitos desmogleina 3. Como consecuencia del ataque a las c\u00e9lulas que producen la desmogleina 3 se forman ampollas y \u00falceras en piel y membranas mucosas, que si no son tratadas pueden llevar a la muerte. El p\u00e9nfigo vulgar es tratado en la actualidad con f\u00e1rmacos inmunodepresores. No obstante, las reca\u00eddas son frecuentes y la supresi\u00f3n del sistema inmunitario hace a los pacientes m\u00e1s vulnerables a las infecciones.<\/p>\n En el estudio, los investigadores dise\u00f1aron linfocitos que expresaran un receptor quim\u00e9rico de autoanticuerpos (denominado CAAR en este caso) formado por dos elementos: parte de la propia desmogleina 3 y un dominio CD137-CD3 al que est\u00e1 fusionada. Estos linfocitos estaban dirigidos espec\u00edficamente a destruir los linfocitos B autorreactivos que atacaban las c\u00e9lulas que expresan Dsg3.<\/p>\n \u201cEsta es una estrategia poderosa para actuar \u00fanicamente sobre las c\u00e9lulas autoinmunitarias y evitar a las c\u00e9lulas inmunitarias beneficiosas que nos protegen de la infecci\u00f3n,\u201d manifiesta Aimee S Payne, profesora de dermatolog\u00eda en la Universidad de Pensilvania y co-directora del trabajo.<\/p>\n Inicialmente el equipo prob\u00f3 la eficacia de los linfocitos T modificados\u00a0 para atacar los linfocitos B anti Dsg3 en cultivo celular e identific\u00f3 cu\u00e1l de los diferentes dise\u00f1os (qu\u00e9 parte de la prote\u00edna Dsg3 hac\u00eda m\u00e1s eficaces a los linfocitos modificados) era m\u00e1s eficaz. A continuaci\u00f3n, comprobaron el sistema en un modelo de rat\u00f3n para el p\u00e9nfigo vulgar en \u00e9l se observ\u00f3 que adem\u00e1s de eliminar los linfocitos B autorreactivos, los linfocitos modificados preven\u00edan la formaci\u00f3n de \u00falceras y otros s\u00edntomas de la enfermedad en los animales.<\/p>\n Por \u00faltimo, los investigadores confirmaron la seguridad de los linfocitos modificados descartando posibles efectos no deseados sobre las c\u00e9lulas que producen de forma natural la desmogle\u00edna 3, tanto en cultivo celular como en un modelo en rat\u00f3n. Adem\u00e1s, los linfocitos modificados permanec\u00edan, se integraban y permanec\u00edan en el bazo tras su administraci\u00f3n, incluso en ausencia de c\u00e9lulas a las que atacar, lo que sugiere que podr\u00edan ser utilizados para tratamientos a largo plazo.<\/p>\n El equipo concluye el trabajo indicando que los linfocitos CAAR-T representan una nueva estrategia terap\u00e9utica\u00a0 para las enfermedades autoinmunes mediadas por anticuerpos, capaz de generar una memoria a largo plazo mediada por linfocitos CAAR-T. Esta aproximaci\u00f3n, testada en el caso del p\u00e9nfigo vulgar, podr\u00eda evitar los riesgos de las terapias inmunodepresoras actuales y ser utilizada no s\u00f3lo en diferentes enfermedades autoinmunes, sino tambi\u00e9n para el tratamiento tras un trasplante, que tambi\u00e9n requiere terapia inmunosupresora. \u201cSi puedes identificar un marcador espec\u00edfico de un linfocito B que quieres usar como diana, entonces en principio esta estrategia puede funcionar,\u201d se\u00f1ala Payne.<\/p>\n \u201cNuestro estudio expande la aplicaci\u00f3n de esta tecnolog\u00eda anti-c\u00e1ncer al tratamiento de un rango mucho m\u00e1s amplio de enfermedades, incluyendo la autoinmunidad y rechazo de trasplantes,\u201d a\u00f1ade Milone.<\/p>\n El siguiente paso de los investigadores ser\u00e1 probar el tratamiento en perros, especie que tambi\u00e9n puede desarrollar p\u00e9nfigo vulgar. \u201cSi podemos utilizar esta tecnolog\u00eda para curar el p\u00e9nfigo vulgar de forma segura en perros, podr\u00eda ser un gran descubrimiento para la medicina veterinaria y podr\u00eda pavimentar el camino para los ensayos de esta terapia en pacientes humanos,\u201d manifiesta Payne.<\/p>\n