Estos pacientes pueden presentar una esteatosis simple, que se podr\u00eda considerar benigna,\u00a0 ya que dicha grasa bien controlada no deber\u00eda da\u00f1ar al h\u00edgado. Sin embrago, un porcentaje de los pacientes presentan una afecci\u00f3n m\u00e1s grave, llamada esteatohepatitis no alcoh\u00f3lica (EHNA), en la que la esteatosis se presenta junto con inflamaci\u00f3n hep\u00e1tica y diferentes grados de fibrosis. La EHNA s\u00ed que es una afecci\u00f3n grave, capaz de derivar a cirrosis, cuando el h\u00edgado acumula lesiones y tejido fibroso, lo que conduce a que el h\u00edgado sea incapaz de funcionar adecuadamente. Algunos pacientes que desarrollan cirrosis terminan necesitando un trasplante de h\u00edgado.<\/p>\n
La EHGNA es la enfermedad hep\u00e1tica m\u00e1s frecuente en el mundo y la causa m\u00e1s com\u00fan de alteraciones en las pruebas de funcionalidad hep\u00e1tica en Estados Unidos. En las \u00faltimas d\u00e9cadas la prevalencia de la EHGNA se ha incrementado considerablemente afectando en algunos pa\u00edses a casi un tercio de la poblaci\u00f3n. Adem\u00e1s, en pacientes con sobrepeso y obesidad\u00a0 la enfermedad aparece hasta en un 80 % de los casos. La EHGNA tambi\u00e9n se observa muy frecuentemente en pacientes con s\u00edndrome metab\u00f3lico, caracterizado por diabetes o prediabetes (resistencia a la insulina), sobrepeso u obesidad, dislipemia (niveles elevados de colesterol y triglic\u00e9ridos) e hipertensi\u00f3n.<\/p>\n
Los mecanismos que conducen al EHGNA todav\u00eda no se conocen completamente, pero las evidencias encontradas apoyan m\u00faltiples mecanismos y factores de riesgo. Hay numerosos condicionantes aceptados, como el estilo de vida sedentario, la dieta no equilibrada, el exceso de calor\u00edas, las variantes gen\u00e9ticas, los medicamentos, etc. que favorecen la disfunci\u00f3n de diversas rutas metab\u00f3licas y el incremento de \u00e1cidos grasos libres en el torrente circulatorio; los cuales terminan por acumularse en las c\u00e9lulas del h\u00edgado donde provocan m\u00faltiples alteraciones fisiopatol\u00f3gicas. Recientemente se ha demostrado que en este proceso de captaci\u00f3n y acumulaci\u00f3n de grasa en el h\u00edgado intervienen algunos factores de transcripci\u00f3n de la familia de los receptores nucleares, como PPAR\u03b1, PPAR\u03b3, LXR o FXR.<\/p>\n
Estos hallazgos han despertado el inter\u00e9s en los receptores nucleares como posibles factores implicados en la patog\u00e9nesis de la EHGNA y tambi\u00e9n como potenciales dianas terap\u00e9uticas. Sin embargo, hasta ahora no se hab\u00eda prestado atenci\u00f3n a un importante miembro de esta familia:el receptor de vitamina D (VDR).<\/p>\n
El VDR media los efectos biol\u00f3gicos de la vitamina D a trav\u00e9s de la activaci\u00f3n de diversos genes. El VDR es abundante en el intestino, los ri\u00f1ones, los huesos y la gl\u00e1ndula paratiroidea donde se activa por la vitamina D para controlar la homeostasis del calcio y el f\u00f3sforo. Pero en realidad el VDR est\u00e1 presente en casi todas las c\u00e9lulas lo que sugiere una funci\u00f3n m\u00e1s amplia.<\/p>\n
En el h\u00edgado, el posible papel del VDR ha pasado desapercibido durante mucho tiempo debido a que su concentraci\u00f3n es muy baja en los hepatocitos, las c\u00e9lulas principales del h\u00edgado. Sin embargo, aunque a baja concentraci\u00f3n, el VDR est\u00e1 all\u00ed y puede activar varios genes relacionados con el metabolismo de los \u00e1cidos biliares. De hecho uno de estos \u00e1cidos biliares es capaz de unirse y activar al VDR, de un modo similar a la vitamina D. Esto nos indicaba que el VDR tambi\u00e9n puede ser relevante en la fisiolog\u00eda y patolog\u00eda del h\u00edgado. De hecho las alteraciones en la expresi\u00f3n de VDR, que son importantes en numerosas enfermedades; tambi\u00e9n son cr\u00edticas para algunos trastornos hep\u00e1ticos tales como cirrosis biliar primaria y la hepatitis autoinmune. Sin embargo, un posible papel de VDR en otras patolog\u00edas hep\u00e1ticas prevalentes, como la EHGNA no se hab\u00eda investigado nunca.<\/p>\n
En el presente estudio hemos demostrado por primera vez que la expresi\u00f3n del VDR aumenta en los hepatocitos de los h\u00edgados con EHGNA.<\/p>\n
En primer lugar medimos los niveles de VDR en el h\u00edgado de dos modelos animales de EHGNA: ratones apoE knockout (KO) con dieta rica en grasa y ratones de tipo salvaje con dieta deficiente en metionina y colina. Tambi\u00e9n investigamos los niveles de VDR en pacientes con la distintos estad\u00edos de la enfermedad: hepatosteatosis simple y esteatohepatitis. La expresi\u00f3n de VDR se indujo notablemente en el h\u00edgado de los dos modelos de rat\u00f3n, as\u00ed como en pacientes con hepatosteatosis, pero disminuy\u00f3 en la esteatohepatitis.<\/p>\n
Para valorar la relevancia del VDR en estas condiciones inducidas hemos delecionado el gen VDRen ratones y observado que en estas circunstancias sus h\u00edgados no acumulan gasa y no se ponen enfermos, lo que indica que, efectivamente, el VDR inducido en la EHGNA desempe\u00f1a un papel clave en la aparici\u00f3n de la enfermedad. En concreto, la deleci\u00f3n de VDR en ratones apoE KO con una dieta rica en grasa protegi\u00f3 contra el h\u00edgado graso, la dislipemia y la resistencia a la insulina, y provoc\u00f3 una disminuci\u00f3n de los \u00e1cidos biliares plasm\u00e1ticos. El papel de VDR en la fibrosis se determin\u00f3 tambi\u00e9n en ratones VDR KO tratados con tioacetamida, pero observamos que la ausencia de VDR no influ\u00eda en la fibrosis.<\/p>\n
El an\u00e1lisis del mecanismo molecular nos ha indicado que la promoci\u00f3n de la esteatosis por VDR resulta de la activaci\u00f3n de rutas metab\u00f3licas para la s\u00edntesis y acumulaci\u00f3n de l\u00edpidos, y de la inhibici\u00f3n de v\u00edas para oxidar y eliminar la grasa en los hepatocitos. As\u00ed pues, los h\u00edgados de los ratones apoE KO & VDR KO mostraron disminuci\u00f3n de la expresi\u00f3n de genes lipog\u00e9nicos (CD36,DGAT2, C\/EBP\u03b1, PPAR\u03b3), y aumento de la expresi\u00f3n de genes de movilizaci\u00f3n y oxidaci\u00f3n de grasas (PNPLA2, LIPIN1, PGC1\u03b1).<\/p>\n
La relevancia de VDR tambi\u00e9n se evalu\u00f3 en ratones apoE KO con dieta rica en grasa mediante tratamiento con paricalcitol, y en c\u00e9lulas HepG2 humanas por transfecci\u00f3n o silenciamiento del VDR. El tratamiento con paricalcitol tuvo efectos opuestos (a la deleci\u00f3n del VDR) sobre la esteatosis y la expresi\u00f3n g\u00e9nica. Por \u00faltimo, este conjunto de genes mostraron respuestas concordantes cuando VDR se sobreexpres\u00f3 o se silenci\u00f3 en las c\u00e9lulas hep\u00e1ticas humanas HepG2.<\/p>\n
La interpretaci\u00f3n de estos resultados en el contexto biol\u00f3gico podr\u00eda tener varias lecturas. En primer lugar, aunque es cierto que en los animales sin VDR no se produjo acumulaci\u00f3n de grasa en el h\u00edgado tras la dieta alta en grasa, estos presentaban unos niveles de aterosclerosis m\u00e1s elevados que los animales que s\u00ed ten\u00edan VDR. Parece por tanto, que la presencia del VDR en el h\u00edgado ser\u00eda un mecanismo protector para el resto del organismo contra el exceso de grasa en la dieta. Sin embargo, el precio a pagar en dietas cr\u00f3nicas con alto contenido en grasa ser\u00eda una acumulaci\u00f3n excesiva en el h\u00edgado y la aparici\u00f3n de esteatosis. Otra visi\u00f3n podr\u00eda estar relacionada con la capacidad de los mam\u00edferos de detectar las condiciones clim\u00e1ticas m\u00e1s apropiadas para crecer y engordar. En periodos estivales con elevada radiaci\u00f3n solar, los niveles de vitamina D aumentar\u00edan y por tanto tambi\u00e9n se captar\u00eda m\u00e1s calcio y f\u00f3sforo y se acumular\u00eda m\u00e1s grasa en tejido adiposo y en h\u00edgado en previsi\u00f3n de tiempos peores. En los inviernos, con menos horas de luz solar y niveles de vitamina D m\u00e1s bajos, la menor activaci\u00f3n del VDR provocar\u00eda un aumento de la actividad de UCP1 que \u2018quemar\u00eda\u2019 la grasa para mantener la temperatura corporal.<\/p>\n
En resumen, hemos descubierto que la concentraci\u00f3n del receptor VDR aumenta en los hepatocitos en una etapa temprana del desarrollo de la EHGNA, tanto en los h\u00edgados de los ratones modelo como en los seres humanos con la enfermedad. Si se elimina el VDR, hay cambios importantes en el metabolismo de los l\u00edpidos en los hepatocitos y no se acumula grasa en el h\u00edgado. Llegamos a la conclusi\u00f3n de que el receptor VDR promueve la EHGNA y sugerimos que su modulaci\u00f3n o inhibici\u00f3n (terap\u00e9utica) selectiva en el h\u00edgado podr\u00eda revertir esta enfermedad en sus inicios.<\/p>\n
Referencia<\/strong>: Bozic M, et al. Hepatocyte vitamin D receptor regulates lipid metabolism and mediates experimental diet-induced steatosis.<\/em> J Hepatol. 2016 May 28. doi: http:\/\/dx.doi.org\/10.1016\/j.jhep.2016.05.031<\/p>\n