La hemocromatosis es una tesaurismosis que afecta al metabolismo del hierro. Tiene heterogeneidad gen\u00e9tica, pero con una v\u00eda metab\u00f3lica final com\u00fan que causa baja producci\u00f3n de la hormona hepcidina. Esto conduce al aumento de la absorci\u00f3n intestinal y el dep\u00f3sito de cantidades excesivas de hierro en las c\u00e9lulas parenquimatosas, que a su vez lleva al da\u00f1o tisular permanente y a la insuficiencia org\u00e1nica.<\/p>\n
Se identificaron factores ambientales\u2014especialmente el consumo de alcohol\u2014y genes modificadores asociados que regulan la expresi\u00f3n fenot\u00edpica. Es necesario un alto \u00edndice de sospecha para el diagn\u00f3stico precoz, que posibilita el tratamiento presintom\u00e1tico y una expectativa de vida normal. La flebotom\u00eda sigue siendo el pilar del tratamiento, pero otros tratamientos son el objetivo de las investigaciones actuales.<\/p>\n
La hemocromatosis es la enfermedad gen\u00e9tica hereditaria<\/strong> m\u00e1s com\u00fan en las poblaciones europeas. Aunque m\u00faltiples mutaciones<\/strong> pueden causar el s\u00edndrome, la m\u00e1s frecuente es la del gen HFE , que produce la sustituci\u00f3n p.Cys282Tyr<\/strong>. Las personas que son homocigotos para este defecto pueden sufrir sobrecarga de hierro y sus consecuencias.<\/p>\n Aproximadamente una de cada 10 personas sufren esta mutaci\u00f3n<\/strong> entre los descendientes de europeos del norte. Es decir que una en 200 personas ser\u00e1 homocigota. Estas personas sufrir\u00e1n sobrecarga de hierro importante seg\u00fan factores ambientales y gen\u00e9ticos. Las investigaciones est\u00e1n desentra\u00f1ando los factores gen\u00e9ticos asociados con esta enfermedad, que se diagnostica cada vez m\u00e1s tempranamente debido a los conocimientos m\u00e9dicos. A diferencia de la hemocromatosis asociada con HFE, las formas no asociadas con HFE-son raras.<\/p>\n Aumento de la saturaci\u00f3n de transferrina y exceso de hierro parenquimatoso<\/p>\n Los s\u00edndromes de sobrecarga de hierro gen\u00e9tica, como la hemocromatosis, se producen por salida excesiva del hierro celular o alteraci\u00f3n del reciclaje del hierro. La salida excesiva de hierro puede ser secundaria a la deficiencia de hepcidina o a la insensibilidad de la ferroportina a la hepcidina. Produce el fenotipo cl\u00e1sico<\/strong> de la hemocromatosis con aumento de la saturaci\u00f3n de transferrina y exceso de hierro parenquimatoso.<\/strong><\/p>\n La s\u00edntesis de hepcidina es un proceso de m\u00faltiples pasos que involucra a varios genes y prote\u00ednas. La deficiencia de hepcidina podr\u00eda ser secundaria a mutaciones de varios genes y se generan una v\u00eda fisiopatol\u00f3gica y un fenotipo comunes. La deficiencia de hepcidina es responsable de la expresi\u00f3n excesiva de ferroportina en la superficie celular, que causa aumento de la salida de hierro, especialmente de los macr\u00f3fagos y de las c\u00e9lulas intestinales y despu\u00e9s aumento del hierro plasm\u00e1tico y de la saturaci\u00f3n de transferrina, que lleva a la producci\u00f3n de hierro no ligado a la transferrina (HNLT). Este HNLT es tomado \u00e1vidamente por las c\u00e9lulas hep\u00e1ticas, pancre\u00e1ticas, endocrinas y card\u00edacas y causa exceso de hierro parenquimatoso.<\/p>\n La insensibilidad de la ferroportina a la hepcidina (ferroportina tipo B)<\/strong> se produce por una mutaci\u00f3n del gen de la ferroportina,<\/strong> que vuelve a la prote\u00edna de la misma insensible a la hepcidina. La ferroportina se acumula en la superficie celular y causa la salida excesiva de hierro de las c\u00e9lulas al plasma. La alteraci\u00f3n del reciclaje del hierro puede ser secundaria a mutaciones del gen de la ferroportina o de la ceruloplasmina.<\/p>\n A diferencia de la deficiencia de hepcidina, esto es responsable de la hiposideremia y de la baja saturaci\u00f3n de transferrina y no corresponde a las manifestaciones cl\u00e1sicas de la hemocromatosis. La enfermedad de la ferroportina tipo A,<\/strong> en cambio, se debe a p\u00e9rdida de la funci\u00f3n. La prote\u00edna de la ferroportina no puede transportar el hierro, que se acumula dentro de las c\u00e9lulas, especialmente los macr\u00f3fagos. En este caso el exceso de hierro es sobre todo mesenquimatoso.<\/p>\n Para ser llevado de las c\u00e9lulas a la transferrina, el hierro se debe oxidar. La ceruloplasmina es la \u00fanica ferroxidasa adem\u00e1s de la de los enterocitos. La ausencia de ceruloplasmina<\/strong> causa acumulaci\u00f3n del hierro en la mayor\u00eda de los \u00f3rganos.<\/p>\n El mecanismo principal de los efectos perjudiciales del hierro es la generaci\u00f3n de especies reactivas del ox\u00edgeno. \u00c9stas aumentan la peroxidaci\u00f3n lip\u00eddica, que da\u00f1a los organelos celulares y el ADN. Las c\u00e9lulas con fuertes defensas antioxidantes, como los macr\u00f3fagos, son m\u00e1s resistentes a los efectos t\u00f3xicos del hierro que las c\u00e9lulas parenquimatosas. Es por esto que los hepatocitos y las c\u00e9lulas endocrinas y card\u00edacas son los m\u00e1s afectados por el exceso de hierro. El da\u00f1o de los \u00f3rganos tambi\u00e9n es regulado por factores gen\u00e9ticos y ambientales. Por ejemplo en el h\u00edgado, el resultado principal del dep\u00f3sito de hierro parenquimatoso es la activaci\u00f3n temprana de un proceso fibr\u00f3tico, aumentado por el consumo de alcohol.<\/p>\n Homocigosidad para p.Cys282Tyr<\/p>\n En la poblaci\u00f3n general, la frecuencia al\u00e9lica de p.Cys282Tyr fue de hasta el 6,2% en una cohorte de 127613 personas de 36 estudios de pesquisa, con considerable variaci\u00f3n a trav\u00e9s de Europa. La prevalencia de homocigosidad p.Cys282Tyr en la hemocromatosis cl\u00ednica se calcul\u00f3 que es del 80,6%<\/strong> en un metan\u00e1lisis de 2802 pacientes de 32 estudios. La heterocigosidad compuesta C82Y\/His63Asp se comunic\u00f3 en el 5,3% de los casos.<\/p>\n Los estudios de los grupos de Worwood y Beutler con grandes poblaciones mostraron que la mutaci\u00f3n p.Cys282Tyr es de baja penetraci\u00f3n.<\/p>\n Sexo<\/strong><\/p>\n Los homocigotos p.Cys282Tyr masculinos sufren hemocromatosis bioqu\u00edmica y sintom\u00e1tica con m\u00e1s frecuencia y en mayor grado que sus contrapartes femeninas. El estudio de Aguilar-Martinez y colegas indic\u00f3 en un registro del sur de Francia que la penetraci\u00f3n biol\u00f3gica y cl\u00ednica era mayor en los hombres (19%) que en las mujeres (13%). Tambi\u00e9n comprobaron que se diagnosticaba antes a los homocigotos masculinos p.Cys282Tyr que a los femeninos y que la proporci\u00f3n de hombres con hemocromatosis era mayor. El efecto protector en las mujeres se atribuy\u00f3 a la p\u00e9rdida fisiol\u00f3gica de hierro durante la menstruaci\u00f3n y el embarazo, el efecto antioxidante del estr\u00f3geno y los modificadores gen\u00e9ticos espec\u00edficos para el sexo de c HFE y no HFE. Las cifras de ferritina en plasma aumentan considerablemente despu\u00e9s de la menopausia.<\/p>\n Factores ambientales<\/strong><\/p>\n El consumo excesivo de alcohol contribuye a la progresi\u00f3n de la hemocromatosis sintom\u00e1tica. Los efectos oxidativos hep\u00e1ticos del hierro y el alcohol son acumulativos. El consumo de m\u00e1s de 60 g de alcohol por d\u00eda se asoci\u00f3 con cifras mucho mayores de hierro y ferritina plasm\u00e1ticos. Un estudio de Fletcher y col mencion\u00f3 una frecuencia de cirrosis nueve veces mayor en homocigotos p.Cys282Tyr que beb\u00edan m\u00e1s de 60 g de alcohol por d\u00eda en relaci\u00f3n con los que beb\u00edan menos de 60 g diarios, coincidente con otros estudios. La esteatosis hep\u00e1tica tambi\u00e9n es un cofactor en la lesi\u00f3n hep\u00e1tica de la hemocromatosis y se puede relacionar con el exceso de alcohol, la obesidad, el s\u00edndrome metab\u00f3lico y la infecci\u00f3n. Por \u00faltimo, se comunic\u00f3 que los homocigotos p.Cys282Tyr con hepatitis C concomitante sufren cirrosis m\u00e1s temprana que los individuos sin hepatitis C.<\/p>\n Se estudiaron asimismo reguladores alimentarios de la hemocromatosis. Se hall\u00f3 que las frutas frescas no c\u00edtricas tienen efecto protector contra el almacenamiento de hierro en hombres, pero no en mujeres. A la inversa, el consumo de hierro de la hemoglobina, entre otros de las carnes rojas, se asocia con aumento de la carga de hierro. Los individuos con hemocromatosis que son donantes de sangre tienen menor ferritina en plasma que los no donantes.<\/p>\n Los heterocigotos compuestos (p.Cys282Tyr\/His63Asp) podr\u00edan tener aumento de la saturaci\u00f3n de transferrina y de las concentraciones de ferritina plasm\u00e1tica, lo que indica un aumento leve de la concentraci\u00f3n de hierro hep\u00e1tico. No obstante, la enfermedad por sobrecarga de hierro es rara, salvo que existan cofactores como el alcohol o la esteatosis.<\/p>\n Sobre la base de un gran estudio de Beutler y col con 41038 individuos que concurrieron a un consultorio de evaluaci\u00f3n de su salud, se puede suponer que otros genotipos no producen modificaciones importantes del metabolismo f\u00e9rrico, aunque se asocien con un ligero aumento de las concentraciones de ferritina en plasma o de la saturaci\u00f3n de transferrina en grandes poblaciones.<\/p>\n Las manifestaciones cl\u00e1sicas de la hemocromatosis son cirrosis hep\u00e1tica, diabetes <\/strong>y pigmentaci\u00f3n cut\u00e1nea.<\/strong><\/p>\n Este cuadro cl\u00ednico en la actualidad no es representativo de la mayor\u00eda de los pacientes con hemocromatosis. Es raro hallar enfermedad sintom\u00e1tica avanzada, que habitualmente se ve en personas con ferritina plasm\u00e1tica >1000 \u03bcg\/l.<\/strong><\/p>\n Los pacientes homocigotas para p.Cys282Tyr pueden llegar a la consulta con pruebas de hierro anormales, con s\u00edntomas cl\u00ednicos o sin ellos y con evidencia comprobada de sobrecarga de hierro debido a la no especificidad del aumento de las concentraciones de ferritina. La hemocromatosis con diabetes y enfermedad hep\u00e1tica se ha vuelto rara, excepto cuando el paciente sufre s\u00edndrome metab\u00f3lico o alcoholismo cr\u00f3nico.<\/p>\n En una revisi\u00f3n retrospectiva italiana de pacientes recopilados prospectivamente con hemocromatosis, diagnosticados entre 1976 y 2007, los pacientes diagnosticados en los \u00faltimos a\u00f1os ten\u00edan menor sobrecarga de hierro y menor prevalencia de cirrosis y manifestaciones extrahep\u00e1ticas. Fue poco probable que las personas con ferritina plasm\u00e1tica normal en el momento del diagn\u00f3stico tuvieran s\u00edntomas de hemocromatosis. A\u00fan no se sabe si la sobrecarga de hierro es progresiva en los pacientes que tienen s\u00f3lo alteraciones bioqu\u00edmicas cuando se hace el diagn\u00f3stico.<\/p>\n Con el tiempo, la hemocromatosis con manifestaciones cl\u00ednicas se ha vuelto menos frecuente. El s\u00edntoma m\u00e1s com\u00fan es el cansancio cr\u00f3nico. La artropat\u00eda se reconoce cada vez m\u00e1s como una caracter\u00edstica clave de la hemocromatosis durante las \u00faltimas d\u00e9cadas.<\/p>\n Los s\u00edntomas pueden aparecer en los hombres antes de los 30 a\u00f1os y habitualmente despu\u00e9s de la menopausia en las mujeres. Puede haber da\u00f1o de todas las articulaciones, pero lo m\u00e1s com\u00fan es la condrocalcinosis o el da\u00f1o de la segunda y la tercera articulaci\u00f3n metacarpofal\u00e1ngica y de las articulaciones interfal\u00e1ngicas proximales. Hay alta frecuencia de reemplazo de cadera en pacientes con hemocromatosis en relaci\u00f3n con la poblaci\u00f3n general. La enfermedad \u00f3sea tambi\u00e9n es una complicaci\u00f3n frecuente. Tres estudios identificaron una prevalencia de osteoporosis del 25,3% al 34,2%.<\/p>\n Con el tiempo, otros s\u00edntomas se han vuelto menos frecuentes. Estudios recientes informaron que la prevalencia de cirrosis en homocigotos masculinos para p.Cys282Tyr es de s\u00f3lo el 2,7%, similar a la prevalencia de diabetes.<\/p>\n La hemocromatosis produce m\u00e1s problemas funcionales (cansancio, artropat\u00eda, osteoporosis) que muertes. Esto es importante porque la artropat\u00eda relacionada con el hierro se puede producir aunque las concentraciones de ferritina plasm\u00e1tica est\u00e9n moderadamente aumentadas en contraste con otros s\u00edntomas, que reci\u00e9n aparecen en personas con ferritina mayor de 1000 \u03bcg\/l.<\/p>\n Con la prueba para HFE y la mayor conciencia de la enfermedad, la mayor\u00eda de los pacientes actualmente se diagnostican en una etapa temprana, antes de la aparici\u00f3n de s\u00edntomas. Los pacientes se suelen detectar en controles de salud con s\u00edntomas compatibles con hemocromatosis, especialmente cansancio cr\u00f3nico y artralgia o a trav\u00e9s de una pesquisa familiar. Los primeros an\u00e1lisis anormales a menudo indican aumento de las transaminasas o de la ferritina plasm\u00e1tica.<\/p>\n La observaci\u00f3n de los antecedentes personales se debe centrar especialmente en el consumo de alcohol, la toma de hierro y de grandes dosis de \u00e1cido asc\u00f3rbico. La concentraci\u00f3n de ferritina sola no es fiable, porque puede ser normal en la fase inicial de la enfermedad y su especificidad es escasa.<\/p>\n La concentraci\u00f3n de hierro plasm\u00e1tico y el porcentaje de saturaci\u00f3n de la transferrina aumentan tempranamente y su especificidad es mejor que la de la ferritina, pero disminuye por falsos negativos y falsos-positivos relacionados con el exceso de alcohol y la enfermedad hep\u00e1tica terminal. Sin embargo, la saturaci\u00f3n persistente de transferrina plasm\u00e1tica en ayunas de m\u00e1s del 45% es un signo temprano de homocigosidad para hemocromatosis y se la debe tener en cuenta y pedir un an\u00e1lisis para HFE.<\/p>\n En el diagn\u00f3stico diferencial de la hemocromatosis, la saturaci\u00f3n de transferrina es importante. En la hemocromatosis, el porcentaje de saturaci\u00f3n de la transferrina plasm\u00e1tica puede ser variable, pero con frecuencia est\u00e1 aumentado. Si no lo est\u00e1 se debe considerar otro diagn\u00f3stico, especialmente inflamaci\u00f3n, necrosis celular, da\u00f1o relacionado con el alcohol o s\u00edndrome metab\u00f3lico.<\/p>\n Pesquisa de los familiares<\/strong><\/p>\n Una vez que se determina el diagn\u00f3stico en una persona, es importante aconsejar y hacer la pesquisa en otros miembros de la familia, en especial en los familiares de primer grado. Se sugiere el an\u00e1lisis para p.Cys282Tyr solo o con la sustituci\u00f3n His63Asp cuando la ferritina es anormal. Debido a la frecuencia de las formas asintom\u00e1ticas, se efect\u00faa el genotipo como prueba inicial. Para los hijos de un paciente identificado, el an\u00e1lisis de las sustituciones de HFE en el otro progenitor es \u00fatil porque si es normal el ni\u00f1o s\u00f3lo es heterozigoto y no tiene riesgo alguno. No es necesario estudiar a los ni\u00f1os antes de los 18 a\u00f1os, salvo que la concentraci\u00f3n plasm\u00e1tica de ferritina sea muy alta (> 1000 \u03bcg\/l), lo que podr\u00eda indicar hemocromatosis juvenil u otras formas m\u00e1s raras.<\/p>\n Pesquisa en la poblaci\u00f3n general<\/strong><\/p>\n La pesquisa general no se recomienda por varios motivos, como el costo, la amenaza de discriminaci\u00f3n con respecto a los seguros y la considerable tasa de falsos positivos o falsos negativos cuando se emplean la saturaci\u00f3n de transferrina o la concentraci\u00f3n plasm\u00e1tica de ferritina como pruebas de pesquisa.<\/p>\n <\/p>\n Hay discusi\u00f3n acerca del momento preciso para iniciar el tratamiento. Las recomendaciones internacionales aconsejan que el tratamiento debe comenzar cuando la ferritina plasm\u00e1tica sobrepasa el l\u00edmite superior de la normalidad. Sin embargo, no hay evidencia fuerte que avale esto y las investigaciones actuales podr\u00edan cambiar esta recomendaci\u00f3n.<\/p>\n Tambi\u00e9n se discute cu\u00e1les son las concentraciones \u00f3ptimas de saturaci\u00f3n de la ferritina y la transferrina plasm\u00e1tica para el tratamiento de mantenimiento. Todas las recomendaciones aconsejan obtener y despu\u00e9s mantener dep\u00f3sitos de hierro normales. Sin embargo, al no haber datos basados en la evidencia, la definici\u00f3n de dep\u00f3sitos bajos en hierro es vaga: ferritina plasm\u00e1tica de 50 \u03bcg\/l, entre 50 \u03bcg\/l y 100 \u03bcg\/l, sin considerar el valor de la saturaci\u00f3n de transferrina. A pesar de lograr una ferritina plasm\u00e1tica normal, pueden persistir el aumento de la saturaci\u00f3n de transferrina y despu\u00e9s el hierro no ligado a la transferrina, que es t\u00f3xico. A\u00fan no hay certeza si esto se podr\u00eda relacionar con el cansancio cr\u00f3nico y el empeoramiento o la aparici\u00f3n de la artritis con el tratamiento de mantenimiento. Por consiguiente, es deseable mantener la saturaci\u00f3n de transferrina plasm\u00e1tica por debajo del 50%.<\/p>\n Tambi\u00e9n se discute si se deben efectuar inicialmente an\u00e1lisis para ambas sustituciones\u2014p.Cys282Tyr y His63Asp. Analizar ambas al mismo tiempo se puede prestar a confusi\u00f3n debido a que His63Asp se asocia claramente con caracter\u00edsticas d\u00e9biles de hemocromatosis en caso de heterocigosidad compuesta y s\u00f3lo con enfermedades concomitantes. Por lo tanto, algunos especialistas recomiendan pruebas para His63Asp s\u00f3lo en heterocigotos para p.Cys282Tyr con sospecha de aumento de los dep\u00f3sitos de hierro. No obstante, en una persona joven con aumentos inexplicables de la saturaci\u00f3n de transferrina, el an\u00e1lisis para la heterocigosidad compuesta podr\u00eda evitar otras investigaciones innecesarias.<\/p>\n La resonancia magn\u00e9tica (RM) es un m\u00e9todo fiable para detectar y cuantificar el exceso de hierro visceral, especialmente en el h\u00edgado y el bazo, si bien puede haber falsos positivos por motivos t\u00e9cnicos o por esteatosis hep\u00e1tica. La indicaci\u00f3n m\u00e1s frecuente de RM es la sospecha de exceso de hierro en un paciente homocigoto no p.Cys282Tyr.<\/p>\n Tambi\u00e9n se discute cu\u00e1ndo se debe efectuar la biopsia hep\u00e1tica. Ahora que la concentraci\u00f3n hep\u00e1tica de hierro se puede estimar con exactitud razonable (ferritina plasm\u00e1tica con RM o sin ella), la biopsia hep\u00e1tica es para confirmar o excluir la cirrosis. Las indicaciones, por eso, se limitan a pacientes con ferritina plasm\u00e1tica de 1000 \u03bcg\/l o m\u00e1s, especialmente con enzimas hep\u00e1ticas anormales. Estudios a futuro sobre la evaluaci\u00f3n no invasiva de la fibrosis hep\u00e1tica mediante marcadores bioqu\u00edmicos y elastometr\u00eda deber\u00edan limitar el empleo de la biopsia hep\u00e1tica en el tratamiento de la hemocromatosis.<\/p>\n Traducci\u00f3n y resumen objetivo:<\/strong> Dr. Ricardo Ferreira<\/p>\n Continuar leyendo el art\u00edculo completo aqu\u00ed.<\/a><\/p>\nFisiopatolog\u00eda<\/h4>\n
Factores de Riesgo y Gen\u00e9tica<\/h4>\n
Penetraci\u00f3n de otros genotipos HFE<\/h4>\n
Manifestaciones cl\u00ednicas<\/h4>\n
Diagn\u00f3stico<\/h4>\n
Diagn\u00f3stico Diferencial<\/h3>\n
Pesquisa para Hemocromatosis<\/h4>\n
Controversias y Dudas<\/h4>\n