Quienes escriben suelen confesar que pasan casi m\u00e1s tiempo corrigiendo sus obras que escribi\u00e9ndolas. Que ese es el momento crucial y singular.<\/p>\n
Los bi\u00f3logos admiran el ADN, un libro de instrucciones de aparente sencillez e infinita complejidad. No escribieron nada de \u00e9l, pero sue\u00f1an con editarlo. Ellos tambi\u00e9n quer\u00edan su momento singular. Y, posiblemente, acaba de llegar.<\/p>\n
La herramienta que puede cambiarlo todo se llama \u2013por ahora\u2013 CRISPR\/Cas9, y estaba a la vuelta de la esquina, inmersa en muchas de las bacterias que nos rodean. Son unas tijeras de ADN, guiadas por secuencias-lazarillo, que cargan con casi todas las promesas imaginables: mejorar el estudio de enfermedades, tratar directamente el c\u00e1ncer o el sida, reflotar la terapia g\u00e9nica, mejorar los cultivos transg\u00e9nicos o dise\u00f1ar beb\u00e9s a la carta.<\/p>\n
Pero las oportunidades engendran conflictos. Uno tiene que ver con la seguridad: todav\u00eda no conocemos la verdadera precisi\u00f3n de la t\u00e9cnica. Otro tiene que ver con la \u00e9tica: los debates sobre la clonaci\u00f3n humana o el uso de c\u00e9lulas madre se antojan peque\u00f1os al lado del potencial de la nueva herramienta.<\/p>\n
Son tantas las posibilidades y las inmensas preguntas que plantea la nueva edici\u00f3n del genoma, que la revista\u00a0Science\u00a0acaba de otorgarle a estas tijeras moleculares el t\u00edtulo del\u00a0avance cient\u00edfico m\u00e1s importante de 2015<\/a>.<\/p>\n En el a\u00f1o 1987, mientras cient\u00edficos japoneses estudiaban rutinariamente\u00a0un gen en una de las bacterias m\u00e1s comunes, advirtieron en su ADN\u00a0secuencias nunca antes vistas<\/a>. Estaban formadas por repeticiones de letras separadas por fragmentos \u00fanicos, encajados. Cuando publicaron sus resultados, humildemente declararon que desconoc\u00edan su significado biol\u00f3gico.<\/p>\n Esas secuencias eran lo que ahora se conoce, con un acr\u00f3nimo cercano a la onomatopeya, como CRISPR (siglas en ingl\u00e9s de \u201crepeticiones cortas agrupadas regularmente y separadas en forma de pal\u00edndromos\u201d).\u00a0Apenas se les dio importancia hasta que en 2005 se empez\u00f3 a sospechar que ten\u00edan algo que ver con el\u00a0sistema de defensa bacteriano<\/a>. Poco despu\u00e9s se comprob\u00f3 su verdadera funci\u00f3n: son\u00a0autovacunas microbianas<\/a>.<\/p>\n Cuando las bacterias entran en contacto con un virus, introducen parte de su informaci\u00f3n entre las repeticiones, como una memoria de la infecci\u00f3n. Esa informaci\u00f3n servir\u00e1 luego de gu\u00eda a la segunda parte del sistema, las prote\u00ednas Cas. Ante la reaparici\u00f3n del virus, las tijeras moleculares\u00a0Cas\u00a0se dirigir\u00e1n a las secuencias v\u00edricas, cortar\u00e1n su ADN y lo destruir\u00e1n.<\/p>\n Se tardaron veinte a\u00f1os en conocer la funci\u00f3n de las misteriosas secuencias, pero el hito decisivo\u00a0se produjo en 2012<\/a>, cuando los equipos de las cient\u00edficas Jennifer Doudna y Emmanuelle Charpentier comunicaron que hab\u00edan desarrollado un sistema para guiar a Cas9, las tijeras de la bacteriaStreptococcus pyogenes, a casi cualquier lugar del ADN. El lazarillo era una peque\u00f1a secuencia de ARN.<\/p>\n Despu\u00e9s del tijeretazo al ADN, se puede inactivar un gen, modificarlo para introducir o corregir una mutaci\u00f3n, regularlo para activarlo o reprimirlo; incluso se puede iluminar. Hab\u00edan abierto las puertas de la revoluci\u00f3n. No en vano por ello recibieron, entre otros premios,\u00a0el Princesa de Asturias<\/a>\u00a0de Investigaci\u00f3n Cient\u00edfica y T\u00e9cnica en 2015. Si el ADN es el libro de la vida, CRISPR es la piedra Rosetta para entenderlo y corregirlo.<\/p>\n Antes de CRISPR, se dedicaban tesis doctorales enteras a alterar un solo gen. Se usaban sistemas donde las gu\u00edas no eran ARN, sino prote\u00ednas que hab\u00eda que dise\u00f1ar teniendo en cuenta que solo reconoc\u00edan una regi\u00f3n concreta del ADN. Modificar una parte del genoma implicaba una obra de ingenier\u00eda particular. \u201cAhora basta con escribir las veinte letras de un ARN\u201d, asegura a Sandra Rodr\u00edguez Perales, del Centro Nacional de Investigaciones Oncol\u00f3gicas (CNIO), en Madrid. \u201cAdem\u00e1s, todas las herramientas y secuencias nuevas se depositan en un repositorio llamado\u00a0Addgene<\/a>\u201d.<\/p>\n Lo que anta\u00f1o pod\u00eda costar unos 5.000 euros y solo serv\u00eda para unas pocas regiones ahora es casi ubicuo y \u201cse consigue por 60 euros. Eso ha permitido su enorme expansi\u00f3n. Todos los laboratorios del mundo se est\u00e1n pasando al CRISPR\u201d.<\/p>\n Unos meses despu\u00e9s del art\u00edculo de Doudna y Charpentier,\u00a0seis trabajos<\/a>\u00a0ampliaban su logro. El sistema permit\u00eda modificar los genomas de c\u00e9lulas humanas, plantas, embriones de peces y, por supuesto, bacterias. Y no solo val\u00eda en c\u00e9lulas de laboratorio, tambi\u00e9n en animales.<\/p>\n Cient\u00edficos de Boston consiguieron\u00a0corregir una enfermedad metab\u00f3lica<\/a>\u00a0llamada tirosinemia en ratones ya adultos. Otros, tambi\u00e9n en ratones, modificaron\u00a0un gen que causa cataratas<\/a>. En este caso lo hicieron directamente sobre el zigoto, el momento en el que somos una sola c\u00e9lula. Incluso\u00a0se han modificado ya embriones de monos<\/a>. Y, por supuesto, se ha convertido en la gran esperanza de los cultivos transg\u00e9nicos, ya que su te\u00f3rica precisi\u00f3n disminuir\u00eda los fallos que las t\u00e9cnicas m\u00e1s antiguas asum\u00edan.<\/p>\n Hasta ahora la terapia g\u00e9nica correg\u00eda genes defectuosos usando virus que met\u00edan el gen correcto\u00a0dentro del ADN. El problema era que no hab\u00eda manera de dirigirlos: entraban por cualquier sitio del genoma y, seg\u00fan donde lo hicieran, pod\u00edan dar lugar a da\u00f1os peligrosos. CRISPR no necesita inmiscuirse en el ADN, lo que aumenta mucho la seguridad. Mucho, pero no del todo: ah\u00ed est\u00e1 el quid de la cuesti\u00f3n.<\/p>\n El sistema permite estudiar enfermedades que antes apenas pod\u00edan calibrarse, y generar modelos de laboratorio hasta hace poco inaccesibles. Podr\u00eda usarse directamente en el tratamiento del c\u00e1ncer, \u201cpara inhabilitar oncogenes\u201d, comenta Rodr\u00edguez, o para dise\u00f1ar a la carta c\u00e9lulas que destruyan a las tumorales, abriendo las puertas a nuevas formas de inmunoterapia.<\/p>\n Las posibilidades son infinitas: el estudio de f\u00e1rmacos mediante bibliotecas inmensas de mutaciones; la lucha contra el sida, dada su te\u00f3rica capacidad de detectar el virus y eliminarlo; o la posibilidad de alterar ecosistemas introduciendo en mosquitos cambios que les impidan transmitir enfermedades. Imaginen y posiblemente acertar\u00e1n.<\/p>\n Ahora bien, no es completamente preciso. Los principales obst\u00e1culos son los efectos\u00a0off-target,\u00a0inespec\u00edficos. Seg\u00fan los experimentos, entre el 0,1% y el 60% de las c\u00e9lulas sufren alguna alteraci\u00f3n en regiones indeseadas. En su mayor parte son cambios inofensivos, pero el riesgo existe. \u201cAl ser una herramienta tan potente ha ido todo muy r\u00e1pido. En investigaci\u00f3n es ya una revoluci\u00f3n, pero para aplicarlo en terapias cl\u00ednicas a\u00fan se necesita tiempo\u201d, asegura Rodr\u00edguez Perales.<\/p>\n Los mayores problemas t\u00e9cnicos vienen de que el ARN gu\u00eda no es absolutamente espec\u00edfico para la secuencia deseada. \u201cPor eso ahora se investiga qu\u00e9 letras son las m\u00e1s importantes\u201d, comenta la investigadora. Tambi\u00e9n se trabaja en hacer llegar las tijeras de forma m\u00e1s eficiente a los lugares escogidos. A la hora de modificar embriones, surge otro peligro: si la herramienta no es completamente eficaz, puede dar lugar a individuos quimeras, con parte de sus c\u00e9lulas modificadas y parte no.<\/p>\n Luego est\u00e1n, claro, los problemas \u00e9ticos. Si tantas alarmas saltaron ante la posibilidad de clonar individuos, o incluso del mero uso de c\u00e9lulas embrionarias, qu\u00e9 no se puede plantear ante la oportunidad de reescribir intencionadamente un nuevo genoma.<\/p>\n El debate es necesario y debe hacerse r\u00e1pido. \u00bfPor qu\u00e9 la prisa? Por ejemplo, porque cient\u00edficos chinos ya han probado a\u00a0modificar embriones humanos<\/a>. Aunque usaron embriones no viables, confirmaron que la posibilidad est\u00e1 abierta y no exenta de problemas: los efectos\u00a0off-target\u00a0fueron mayores de lo esperado.<\/p>\n Tras ese experimento, muchos cient\u00edficos a los que se les pide su opini\u00f3n lo tienen ya claro: la cuesti\u00f3n no es si nacer\u00e1 un ni\u00f1o CRISPR o no. La pregunta es d\u00f3nde y cu\u00e1ndo suceder\u00e1.<\/p>\nMisteriosas secuencias para una revoluci\u00f3n<\/h4>\n
Una espiral de investigaciones, aplicaciones y riesgos<\/h4>\n