M\u00e1s de 50 cient\u00edficos de siete pa\u00edses firman uno de los mayores avances en oncolog\u00eda desde hace m\u00e1s de un siglo. Han descubierto que los tumores primarios env\u00edan sondas mensajeras capaces de transformar el ambiente en los \u00f3rganos metast\u00e1sicos, de forma que se vuelva acogedor para las c\u00e9lulas cancerosas. Adem\u00e1s, estos destacamentos del tumor llevan etiquetas moleculares que les permiten anidar en \u00f3rganos espec\u00edficos.<\/p>\n
Entender por qu\u00e9 un tumor genera met\u00e1stasis en unos \u00f3rganos y no en otros es una de las mayores aspiraciones de la oncolog\u00eda, y tambi\u00e9n una de las m\u00e1s antiguas. Hace 126 a\u00f1os el m\u00e9dico brit\u00e1nico Stephen Paget formul\u00f3 su teor\u00eda de semilla y sustrato, que defiende que la met\u00e1stasis necesita c\u00e9lulas tumorales \u2014semillas\u2014 que se dispersan, pero adem\u00e1s un ambiente acogedor \u2014un sustrato f\u00e9rtil\u2014 en el \u00f3rgano de destino. Sin embargo, desde entonces \u201cel progreso para decodificar los mecanismos que dirigen la met\u00e1stasis a \u00f3rganos espec\u00edficos ha sido insuficiente\u201d, escriben en\u00a0Nature\u00a0los autores del trabajo.<\/p>\n
En los \u00faltimos a\u00f1os H\u00e9ctor Peinado, jefe del Grupo de Microambiente y Met\u00e1stasis del CNIO, ha desarrollado junto con David Lyden, del Weill Cornell Medical College, y Jaqueline Bromberg, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, una teor\u00eda que se apoya en la teor\u00eda de semilla y sustrato de Paget, y la ampl\u00eda.<\/p>\n
Ayuko Hoshino y Bruno Costa-Silva, primeros coautores en esta publicaci\u00f3n, han recopilado, junto con Peinado y Lyden, indicios de que los tumores emiten millones de ves\u00edculas cargadas con una representaci\u00f3n de sus prote\u00ednas y su contenido gen\u00e9tico, llamadas exosomas, a modo de naves mensajeras o destacamentos, y son estos exosomas los que se ocupan de que los \u00f3rganos de destino est\u00e9n preparados para acoger las c\u00e9lulas tumorales. En concreto, los exosomas desencadenan en el \u00f3rgano de destino la respuesta molecular necesaria \u2014inflamaci\u00f3n y vascularizaci\u00f3n\u2014 para acoger las c\u00e9lulas tumorales, de forma que cuando estas lleguen puedan proliferar.<\/p>\n
\u201cEste mecanismo que postulamos era hasta ahora desconocido en la formaci\u00f3n de nichos metast\u00e1sicos\u201d, explica Peinado. El trabajo actual corrobora su existencia, porque confirma que los exosomas tienen un papel crucial en la formaci\u00f3n de las met\u00e1stasis.<\/p>\n
Pero los investigadores quisieron ir m\u00e1s all\u00e1. Sab\u00edan que de los millones de exosomas que parten del tumor solo algunos anidan, y adem\u00e1s no lo hacen en un \u00f3rgano al azar, sino en algunos m\u00e1s que en otros. \u00bfPor qu\u00e9? \u00bfPod\u00eda ser que los exosomas, los destacamentos del tumor, llevaran etiquetas moleculares que de alguna manera los dirigieran a \u00f3rganos espec\u00edficos?<\/p>\n
Para investigar la hip\u00f3tesis los autores escogieron varias l\u00edneas celulares procedentes de una decena de tumores distintos, y de los que se sabe que algunos metastatizan a \u00f3rganos concretos \u2014pulm\u00f3n, h\u00edgado, cerebro o hueso\u2014. Analizaron las prote\u00ednas de sus exosomas \u2014casi un millar de prote\u00ednas\u2014 en busca de las que podr\u00edan cumplir esa funci\u00f3n de c\u00f3digo postal.<\/p>\n
Pusieron el foco en una familia de prote\u00ednas llamadas integrinas, porque est\u00e1n en la membrana de los exosomas, donde te\u00f3ricamente deber\u00eda estar una etiqueta de destino. Y fue una buena estrategia. De entre un millar de prote\u00ednas encontraron que, efectivamente, hay combinaciones espec\u00edficas de integrinas asociadas con met\u00e1stasis en pulm\u00f3n, y con met\u00e1stasis en h\u00edgado.<\/p>\n
Como se\u00f1ala Peinado, \u201chemos determinado que existe una combinaci\u00f3n de integrinas en los exosomas tumorales que predispone la formaci\u00f3n de nichos metast\u00e1sicos en \u00f3rganos concretos, espec\u00edficamente en pulm\u00f3n e h\u00edgado.<\/p>\n
\u201cNuestros resultados proponen que existe una especie de c\u00f3digo postal en la superficie de los exosomas que les hace llegar a \u00f3rganos concretos y acumularse donde se va a producir la met\u00e1stasis\u201d, prosigue el investigador.<\/p>\n
Si se enga\u00f1a a un tumor cambi\u00e1ndole el c\u00f3digo de destino, colonizar\u00e1 el \u00f3rgano que le indiquemos. Esto se ha probado con c\u00e9lulas tumorales que normalmente ir\u00edan al hueso, y que tras la intervenci\u00f3n de los investigadores se dirigen al pulm\u00f3n. Estos datos apoyan que el sustrato es igual de importante que la semilla en el proceso metast\u00e1sico.<\/p>\n
Otra evidencia de la importancia de las integrinas en el anidamiento de la met\u00e1stasis es que, tal y como se demuestra en el trabajo, si se bloquean integrinas espec\u00edficas en tumores que metastatizan a \u00f3rganos concretos \u2014por ejemplo c\u00e1ncer de mama a pulm\u00f3n y c\u00e1ncer de p\u00e1ncreas a h\u00edgado\u2014 se reduce la met\u00e1stasis en esos \u00f3rganos.<\/p>\n
Adem\u00e1s, los investigadores han descubierto las se\u00f1ales moleculares que median la reacci\u00f3n del tejido de destino cuando llegan los exosomas. En concreto, estas se\u00f1ales implican el aumento de genes de la familia S100, conocidos por promover se\u00f1ales inflamatorias \u2014la inflamaci\u00f3n es un proceso que se asocia con el c\u00e1ncer\u2014.<\/p>\n
Estos resultados suponen la identificaci\u00f3n de posibles nuevas dianas farmacol\u00f3gicas, dice Peinado: \u201cHemos definido un nuevo mecanismo de met\u00e1stasis a \u00f3rganos concretos que implica a integrinas y prote\u00ednas S100, que podr\u00edan ser usadas como nuevas dianas antimetast\u00e1sicas\u201d.<\/p>\n
El trabajo se ha hecho con l\u00edneas celulares tumorales humanas y de rat\u00f3n; con modelos precl\u00ednicos murinos; y con plasma de pacientes con c\u00e1ncer.<\/p>\n
Esto \u00faltimo ha servido para estudiar, de forma preliminar, el poder predictivo de las integrinas identificadas; es decir, si solo analizando las integrinas de los exosomas se puede saber en qu\u00e9 organos podr\u00eda haber met\u00e1stasis.<\/p>\n
\u201cNuestro trabajo sugiere que tener ciertas integrinas elevadas en plasma en pacientes con c\u00e1ncer de mama y p\u00e1ncreas parece predecir el \u00f3rgano donde se va a producir la met\u00e1stasis\u201d, dice Peinado. \u201cPero estos datos han de validarse en cohortes mayores, y desarrollar test predictivos\u201d.<\/p>\n
Estos resultados generan una lista de tareas inmediatas para los investigadores, desde ampliar los estudios con pacientes para tratar de afinar el poder predictivo de las integrinas \u2014con tecnolog\u00edas espec\u00edficas de an\u00e1lisis que a\u00fan deben ser desarrolladas\u2014, hasta identificar otros c\u00f3digos postales que determinen la met\u00e1stasis a cerebro o hueso.<\/p>\n
No menos importante es la b\u00fasqueda de nuevos f\u00e1rmacos: \u201cEn el futuro nos planteamos el desarrollo de mol\u00e9culas para bloquear las combinaciones de integrinas espec\u00edficamente en el tejido tumoral\u201d, afirma Peinado.<\/p>\n
Este trabajo es el resultado de una colaboraci\u00f3n internacional, multidisciplinar y multiinstitucional, que implica la obtenci\u00f3n de m\u00faltiples modelos celulares, precl\u00ednicos y muestras humanas. La b\u00fasqueda de estos modelos se ha llevado a cabo durante los tres \u00faltimos a\u00f1os y en ella han participado muchos equipos, lo que se refleja en el alto n\u00famero de firmantes.<\/p>\n
El hallazgo ayudar\u00e1 a definir el mejor tratamiento para cada paciente y a vigilar la aparici\u00f3n de met\u00e1stasis. M\u00e1s a largo plazo, ser\u00e1 esencial para interceptar los primeros estad\u00edos de formaci\u00f3n de las met\u00e1stasis.<\/p>\n