El procesado alternativo del ARN es el mecanismo \u00a0molecular que permite a las c\u00e9lulas de nuestro organismo ser capaces de producir m\u00e1s de 30.000 prote\u00ednas diferentes, a partir de los aproximadamente 18.000 genes codificantes de prote\u00ednas que tiene nuestro genoma. El procesado alternativo conste en la eliminaci\u00f3n o inclusi\u00f3n selectiva de unos exones y no otros en el ARN mensajero de un mismo gen, una especie de corta pega que mantiene las secuencias de ARN necesarias para la s\u00edntesis de una prote\u00edna concreta. \u00a0Mutaciones que alteran el procesado alternativo o a la maquinaria responsable de llevarlo a cabo pueden causar enfermedades.\u00a0 Por ejemplo, se han relacionado diversas alteraciones en el metabolismo del ARN con enfermedades neurodegenerativas como el P\u00e1rkinson o el Alzh\u00e9imer. \u00a0No obstante, en este \u00faltimo caso no exist\u00eda, hasta el momento, un registro exhaustivo de toda la variaci\u00f3n en el procesado del ARN que puede encontrarse en los pacientes o de sus diferencias respecto a las personas sanas.<\/p>\n
Los investigadores analizaron la actividad g\u00e9nica en el c\u00f3rtex prefrontal dorsolateral, una de las primeras regiones afectadas en la enfermedad de Alzh\u00e9imer, en muestras de tejido\u00a0post mortem\u00a0<\/em>de 450 personas y obtuvieron un mapa detallado de la variaci\u00f3n en el procesado alternativo del ARN. Este mapa permiti\u00f3, en primer lugar, descubrir cientos de alteraciones en el procesado del ARN mensajero asociadas a la enfermedad de Alzh\u00e9imer y su patolog\u00eda. Adem\u00e1s, al contrastar la informaci\u00f3n del procesado alternativo con aquella correspondiente a la variaci\u00f3n gen\u00e9tica los investigadores elaboraron un cat\u00e1logo de variantes gen\u00e9ticas que influyen el procesado alternativo del ARN mensajero de m\u00e1s de 3.000 genes en tejido cerebral.<\/p>\n Los investigadores tambi\u00e9n llevaron a cabo un estudio de asociaci\u00f3n con informaci\u00f3n de transcripci\u00f3n y procesado alternativo respecto a la presencia o ausencia de enfermedad. Este an\u00e1lisis permiti\u00f3 identificar 21 genes relacionados con la enfermedad de Alzheimer, ocho de ellos sin previa relaci\u00f3n la enfermedad.\u00a0 Estos genes apuntan, entre otras rutas moleculares, a una participaci\u00f3n de aquellas relacionadas con la degradaci\u00f3n y reciclaje de prote\u00ednas en la enfermedad.<\/p>\n Los investigadores consideran su mapa de referencia como una herramienta de gran valor para estudiar el efecto de la variaci\u00f3n del procesado alternativo sobre en el funcionamiento del cerebro, especialmente en relaci\u00f3n a las enfermedades neurol\u00f3gicas.<\/p>\n \u201cNuestro mapa de referencia de procesado alternativo del ARN en el transcriptoma completo en la corteza cerebral con la edad es un nuevo recurso que proporciona conocimiento para muchas y diferentes enfermedades neurol\u00f3gicas y psiqui\u00e1tricas\u201d, se\u00f1ala Philip De Jager, director del Centro de Neuroinmunolog\u00eda Traslacional y Computacional de la Universidad de Columbia y uno de los directores del trabajo. \u201cPor ejemplo, definimos el mecanismo de tres de las variantes gen\u00e9ticas que contribuyen a la susceptibilidad del Alzh\u00e9imer. Estas variantes cambian la proporci\u00f3n de diferentes versiones de los genes diana del Alzh\u00e9imer, lo que resulta en una funci\u00f3n celular alterada y, en \u00faltima instancia, en la acumulaci\u00f3n de neuropatolog\u00eda\u201d.<\/p>\n Los resultados del trabajo plantean que las alteraciones en el procesado alternativo constituyen una caracter\u00edstica propia de la enfermedad de Alzheimer. Esta circunstancia ofrece una posible nueva estrategia para recuperar el correcto procesado del ARN mensajero. \u201cEste nuevo conocimiento de los mecanismos gen\u00e9ticos que se producen en el cerebro con el envejecimiento ayudar\u00e1 para ofrecer nuevas estrategias y direcciones para biomarcadores dirigidos al ARN e intervenci\u00f3n terap\u00e9utica en la enfermedad de Alzheimer\u201d, afirma Towfique\u00a0 Raj, investigador en el Departamento de Neurociencia y Ciencias Gen\u00e9ticas y Gen\u00f3micas del Hospital Monte Sinai. El investigador apunta que los oligonucle\u00f3tidos antisentido que ya ofrecen resultados prometedores en enfermedades neurodegenerativas como la atrofia muscular espinal, podr\u00edan llegar a convertirse en una opci\u00f3n tambi\u00e9n en Alzheimer.<\/p>\n Referencia:<\/strong>\u00a0Raj T, et al. Integrative transcriptome analyses of the aging brain implicate altered splicing in Alzheimer\u2019s disease susceptibility. Nat Genet. 2018 Oct 8. doi: http:\/\/dx.doi.org\/10.1038\/s41588-018-0238-1<\/p>\n Art\u00edculo:<\/strong>\u00a0Previously unknown genetic aberrations found to be associated with Alzheimer\u2019s progression.<\/a><\/p>\n