{"id":20457,"date":"2018-11-16T07:28:23","date_gmt":"2018-11-16T10:28:23","guid":{"rendered":"https:\/\/infobioquimica.com\/new\/?p=20457"},"modified":"2018-11-15T18:50:15","modified_gmt":"2018-11-15T21:50:15","slug":"analisis-de-mutaciones-en-genes-kit-y-pdgfra","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/infobioquimica.com\/new\/2018\/11\/16\/analisis-de-mutaciones-en-genes-kit-y-pdgfra\/","title":{"rendered":"An\u00e1lisis de mutaciones en genes KIT y PDGFRA"},"content":{"rendered":"

El tumor de estroma gastrointestinal GIST<\/strong> (gastrointestinal stromal tumor seg\u00fan sus siglas en ingl\u00e9s) es un tipo de tumor que pertenece a la familia de los \u201csarcomas de tejidos blandos<\/strong>\u201d. Los GIST son tumores del tejido conectivo del tubo digestivo y estructuras contiguas, que pueden surgir en cualquier punto del sistema digestivo.<\/p>\n

Los GIST se originan a partir de las c\u00e9lulas intersticiales de Cajal, reguladoras de la motilidad del tracto digestivo. Son los tumores mesenquimales m\u00e1s usuales del tracto digestivo y se caracterizan por ser notoriamente refractarios a la quimioterapia y a la radiaci\u00f3n convencional1<\/sup>.<\/p>\n

El GIST suele aparecer a partir de los 50 a\u00f1os de edad y en aproximadamente la misma proporci\u00f3n de hombres que de mujeres. El lugar m\u00e1s frecuente de aparici\u00f3n es el est\u00f3mago (55%), seguido por el intestino delgado (30%), es\u00f3fago (5%), recto (5%), colon (2%), y otras localizaciones menos comunes.<\/p>\n

Alteraciones en varios genes dan cuenta del desarrollo del GIST.\u00a0 En la mayor\u00eda de los casos, los individuos afectados presentan mutaciones en el gen KIT<\/strong> (75-80% de los casos), y en el gen PDGFRA<\/strong> (10% de los casos), ambos situados en el brazo largo del cromosoma 4 (4q12). Estos genes codifican receptores de la familia de las tirosinquinasas tipo III y la presencia de mutaciones provoca la activaci\u00f3n constitutiva del receptor lo que promueve la continua proliferaci\u00f3n celular e inhibe la apoptosis2<\/sup>.<\/p>\n

Imatinib, <\/strong>un inhibidor de tirosinas quinasas, se utiliza como terapia de primera l\u00ednea ya que logra una respuesta parcial o estable en el 80% de los pacientes. Sin embargo, en algunos pacientes se ha encontrado resistencia. Mutaciones en los genes KIT y PDGFRA dan cuenta de esta resistencia. Se ha observado resistencia primaria a Imatinib,<\/strong> producto de la presencia de mutaciones en el comienzo de la terapia y resistencia secundaria<\/strong> por la aparici\u00f3n de mutaciones producto de tratamientos duraderos.<\/p>\n

Las distintas mutaciones gen\u00e9ticas del gen KIT y del gen PDGFRA alternan la forma y los dominios de las prote\u00ednas implicadas. Esto se traduce en una diferente agresividad del tumor y en la probabilidad de respuesta cl\u00ednica al imatinib. No obstante, tambi\u00e9n existe distinta respuesta al tratamiento con imatinib entre individuos con mutaciones en el gen KIT localizadas en exones diferentes. En general, los pacientes con mutaciones en el gen KIT responden mejor al tratamiento<\/strong> que aquellos con anomal\u00edas localizadas en el gen PDGFRA3-4<\/sup>.<\/p>\n

En el gen KIT<\/strong> se han descripto mutaciones en distintos exones con diferente frecuencia. Mutaciones en el exon 11 <\/strong>y 9<\/strong> ocurren m\u00e1s frecuentemente, seguidas de mutaciones en los exones 13 <\/strong>y 17<\/strong>. En el gen PDGFRA<\/strong> las mutaciones m\u00e1s frecuentes se dan en los exones 18 <\/strong>y 12<\/strong>5<\/sup>. <\/strong><\/p>\n

Se ha determinado que los afectados por GIST con mutaciones en el ex\u00f3n 11 del gen KIT responden notablemente mejor al tratamiento con imatinib que aquellos pacientes cuyas alteraciones se localizan en el ex\u00f3n 9. Por otro lado, se ha demostrado que la presencia de la mutaci\u00f3n D816V en el ex\u00f3n 17 del gen KIT confiere resistencia a Imatinib6<\/sup>.<\/p>\n

En los individuos con GIST debido a mutaciones en el PDGFRA tambi\u00e9n existen diferencias en la respuesta al imatinib, en funci\u00f3n de si se localizan en el ex\u00f3n 12 o en el 18, respondiendo mejor los primeros. Especialmente la presencia de la mutaci\u00f3n D842V en el ex\u00f3n 18 confiere resistencia absoluta, escenario en el cual Imatinib est\u00e1 contraindicado7<\/sup>.<\/p>\n

Por medio de la caracterizaci\u00f3n molecular del tumor se permite la identificaci\u00f3n de los pacientes con mutaciones en los genes KIT y PDGFRA permitiendo una adecuada selecci\u00f3n de tratamiento y seguimiento. <\/em><\/p>\n

Autora: Lic. Silvina Giustina – An\u00e1lisis Gen\u00f3micos Fares Taie<\/h4>\n

Contacto<\/strong>: sgiustina@farestaie.com.ar<\/a><\/p>\n

Referencias<\/h4>\n
    \n
  1. Miettinen M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors: pathology and prognosis at different sites. Semin Diagn Pathol 2006;23:70-83.<\/li>\n
  2. Barnett CM, Corless CL, Heinrich MC. Gastrointestinal stromal tumors: molecular markers and genetic subtypes. Hematol Oncol Clin North Am 2013;27:871-88.<\/li>\n
  3. Heinrich MC, Owzar K, Corless CL, et al. Correlation of kinase genotype and clinical outcome in the North American Intergroup Phase III Trial of imatinib mesylate for treatment of advanced gastrointestinal stromal tumor: CALGB 150105 Study by Cancer and Leukemia Group B and Southwest Oncology Group. J Clin Oncol 2008;26:5360-7.<\/li>\n
  4. Debiec-Rychter M, Sciot R, Le Cesne A, et al. KIT mutations and dose selection for imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours. Eur J Cancer 2006;42:1093-103.<\/li>\n
  5. Corless CL, Fletcher JA, Heinrich MC. Biology of gastrointestinal stromal tumors. J Clin Oncol. 2004;22(18):3813\u201325.<\/li>\n
  6. Yan L, Zou L, Zhao W, Wang Y, Liu B, Yao H, et al. Clinicopathological significance of c-KIT mutation in gastrointestinal stromal tumors: a systematic review and meta-analysis. Sci Rep. 2015;5:13718.<\/li>\n
  7. Poveda A, Garc\u00eda del Muro X, L\u00f3pez-Guerrero JA; et al. GEIS guidelines for gastrointestinal sarcomas (GIST). Cancer Treatment Reviews 55 (2017) 107\u2013119.<\/li>\n<\/ol>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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