La fructosa es un componente esencial para la fabricaci\u00f3n del sirope de ma\u00edz rico en fructosa, el cual es un edulcorante ampliamente utilizado en la preparaci\u00f3n de gran variedad de alimentos (comidas procesadas, boller\u00eda y reposter\u00eda industrial, helados, mermeladas, salsas y condimentos) y, sobre todo, de bebidas y refrescos azucarados. El consumo excesivo de estos alimentos, y por tanto de fructosa, se ha relacionado con la aparici\u00f3n de enfermedades como la obesidad, la diabetes y las enfermedades cardiovasculares (Tappy, 2010). Por otro lado, estudios experimentales y epidemiol\u00f3gicos han confirmado que diversos factores ambientales durante la gestaci\u00f3n repercuten de forma determinante en la salud de la descendencia en su vida adulta (Wadhwa, 2009), siendo la alimentaci\u00f3n de la madre uno de los m\u00e1s influyentes.<\/p>\n
De acuerdo con esto, en estudios anteriores utilizando un modelo animal en rata, hemos demostrado que la ingesta materna de fructosa en el agua de bebida (al 10%) produce en los fetos una se\u00f1al defectuosa de la hormona leptina y una acumulaci\u00f3n de triglic\u00e9ridos en el h\u00edgado (esteatosis hep\u00e1tica) (Rodr\u00edguez, 2013). Y posteriormente, ya de adultos, la descendencia macho procedente de esas madres que tomaron fructosa durante la gestaci\u00f3n mostr\u00f3 esteatosis hep\u00e1tica, hiperinsulinemia y resistencia a la insulina (Rodr\u00edguez, 2016a). Todos estos efectos son exclusivos del consumo de fructosa, ya que no se observaron en la descendencia procedente de madres que tomaron glucosa o agua sin aditivos. Curiosamente, la descendencia adulta hembra procedente de estas mismas madres que hab\u00edan consumido fructosa durante la gestaci\u00f3n no present\u00f3 ninguno de esos desajustes metab\u00f3licos encontrados en los machos (Rodr\u00edguez, 2016a). Sin embargo, un consumo posterior de fructosa l\u00edquida, provoc\u00f3 en dicha descendencia hembra una alteraci\u00f3n en los l\u00edpidos plasm\u00e1ticos y una acumulaci\u00f3n de grasa hep\u00e1tica, caracter\u00edsticas t\u00edpicas del s\u00edndrome metab\u00f3lico (Rodr\u00edguez, 2016b). A pesar de todos estos antecedentes, el consumo de bebidas azucaradas con fructosa no est\u00e1 desaconsejado durante el embarazo.<\/p>\n
Acorde con estos hallazgos, hemos demostrado (Rodrigo, 2018) que la descendencia nacida de madres que tomaron fructosa durante la gestaci\u00f3n presenta importantes cambios en el metabolismo lip\u00eddico y del colesterol, que son totalmente opuestos en los machos respecto a las hembras. En el presente estudio se observ\u00f3 que la ingesta materna de fructosa en el agua de bebida, a diferencia del consumo de glucosa o de agua sin aditivos, afecta de forma dependiente del g\u00e9nero a los descendientes. As\u00ed pues, los machos procedentes de madres que tomaron fructosa presentan una ligera hipercolesterolemia debida a un claro aumento de los niveles de colesterol en HDL (lipoprote\u00ednas de alta densidad), que no se observ\u00f3 en la progenie de los otros dos grupos (control y glucosa). Curiosamente, las hembras provenientes de madres-fructosa muestran hipocolesterolemia que se deb\u00eda a un menor nivel de colesterol no-HDL en plasma. Y es un hecho ampliamente demostrado que la colesterolemia y los niveles de colesterol en lipoprote\u00ednas son factores de riesgo clave en la aparici\u00f3n y desarrollo de enfermedades cardiovasculares y afines.<\/p>\n
Al determinar la expresi\u00f3n de diversos genes implicados en el metabolismo del colesterol y de los \u00e1cidos grasos, pudimos observar de nuevo ese perfil opuesto en la descendencia de madres que tomaron fructosa y que era claramente dependiente del g\u00e9nero. As\u00ed pues, la expresi\u00f3n de dichos genes estaba disminuida en los machos descendientes de madres que tomaron fructosa con respecto a los otros dos grupos, mientras que en las hembras de madres-fructosa ocurr\u00eda justo al contrario, estaba aumentada en comparaci\u00f3n a los grupos de glucosa o control.<\/p>\n
En relaci\u00f3n con todo esto, determinamos la presencia de una prote\u00edna clave en la regulaci\u00f3n del metabolismo del colesterol y de los \u00e1cidos grasos, el factor de transcripci\u00f3n LXR (del ingl\u00e9s, liver X-receptor), y comprobamos que mostraba el mismo perfil que sus genes diana: este \u201cdirector de orquesta\u201d celular estaba disminuido en los machos y aumentado en las hembras provenientes de madres que bebieron fructosa durante la gestaci\u00f3n.<\/p>\n
Dado que estos animales s\u00f3lo hab\u00edan estado en contacto con la fructosa durante la \u00e9poca fetal, nos preguntamos si algo habr\u00eda ocurrido durante la gestaci\u00f3n que determinara las diferencias encontradas cuando la descendencia se hac\u00eda adulta. La epigen\u00e9tica<\/strong> estudia, entre otras cosas, las marcas que existen en el ADN que pueden alterar el funcionamiento de los genes. Una de estas marcas es la metilaci\u00f3n de las bases de dicho ADN. Precisamente, cuando estudiamos estas marcas en el gen LXR, en concreto en su promotor, encontramos un grado de metilaci\u00f3n claramente superior en los machos e inferior en las hembras descendientes de madres que tomaron fructosa en la gestaci\u00f3n. Esas marcas diferentes s\u00f3lo podr\u00edan haberse generado por la exposici\u00f3n de la madre a la fructosa durante la pre\u00f1ez, ya que no se observaron en los animales procedentes de madres control o que tomaron glucosa. Es m\u00e1s, se ha descrito que el grado de metilaci\u00f3n en citosinas en el promotor de genes como el que aqu\u00ed hemos estudiado, est\u00e1 inversamente relacionado con la expresi\u00f3n del gen correspondiente (Burdge, 2007), lo cual concuerda con nuestros resultados.<\/p>\n Con el fin de ahondar en los mecanismos implicados en las diferencias observadas en el grado de metilaci\u00f3n del promotor, llevamos a cabo la determinaci\u00f3n de la expresi\u00f3n de las enzimas encargadas de dicha metilaci\u00f3n: las DNA metilasas. Inesperadamente, encontramos un perfil opuesto al observado en la metilaci\u00f3n del promotor del LXR, lo que parece sugerir la existencia de un mecanismo compensatorio m\u00e1s que un efecto causal. Sin embargo, cuando medimos la presencia de una de las mol\u00e9culas necesarias para la metilaci\u00f3n del ADN como es el \u00e1cido f\u00f3lico, un importante donador de metilos, encontramos que los niveles de \u00e1cido f\u00f3lico en plasma resultaron claramente opuestos en funci\u00f3n del g\u00e9nero y ello ocurr\u00eda exclusivamente en los descendientes de madres que tomaron fructosa. Es m\u00e1s, cambiaban en el mismo sentido que la metilaci\u00f3n del gen LXR, lo que pone de manifiesto que la mayor disponibilidad del donador de metilos (el \u00e1cido f\u00f3lico) podr\u00eda estar favoreciendo una mayor metilaci\u00f3n del promotor del LXR en los descendientes macho y lo contrario para las hembras.<\/p>\n Finalmente, observamos que el perfil de los \u00e1cidos biliares en plasma era el mismo que encontramos para el \u00e1cido f\u00f3lico y, curiosamente, estas dos mol\u00e9culas experimentan un ciclo enterohep\u00e1tico en el organismo (Steinberg, 1979). Esto nos podr\u00eda sugerir que la ingesta materna de fructosa podr\u00eda haber afectado de alguna manera, y diferente seg\u00fan el g\u00e9nero, al eje enterohep\u00e1tico en la descendencia.<\/p>\n A tenor de todos estos resultados, se nos plantean dos cuestiones clave: 1) si las hembras descendientes de madres que tomaron fructosa ya presentan niveles disminuidos de \u00e1cido f\u00f3lico, \u00bfc\u00f3mo afrontar\u00edan una gestaci\u00f3n donde esos niveles tienden a disminuir y adem\u00e1s son tan necesarios para el correcto desarrollo del feto?; 2) Dado que los descendientes de madres que tomaron fructosa presentan un metabolismo del colesterol y de los \u00e1cidos grasos afectado y que incluso, presentan diferencias a nivel plasm\u00e1tico de los \u00e1cidos biliares (mol\u00e9culas clave en la digesti\u00f3n y absorci\u00f3n de los l\u00edpidos), \u00bfqu\u00e9 efectos producir\u00eda una dieta rica en grasa y\/o en colesterol en los descendientes de las madres que bebieron fructosa durante la gestaci\u00f3n?<\/p>\n Este estudio evidencia c\u00f3mo unos h\u00e1bitos nutricionales inadecuados durante la gestaci\u00f3n pueden tener consecuencias negativas en la progenie, incluso en la edad adulta. Con las limitaciones evidentes de extrapolar los resultados encontrados del modelo animal al ser humano, el presente trabajo pretende alertar a la poblaci\u00f3n, principalmente a las mujeres embarazadas, sobre los peligros que conlleva una ingesta excesiva de bebidas o alimentos ricos en fructosa, tanto para su salud como para la de sus hijos.<\/p>\n Referencia:<\/strong>\u00a0Rodrigo S, Fauste E, de la Cuesta M, Rodr\u00edguez L, \u00c1lvarez-Mill\u00e1n JJ, Panadero MI, Otero P, and Bocos C. Maternal fructose induces gender-dependent changes in both LXR\u03b1 promoter methylation and cholesterol metabolism in progeny.<\/em> J Nutr Biochem 61:163-172, 2018. doi: https:\/\/doi.org\/10.1016\/j.jnutbio.2018.08.011<\/p>\n Bibliograf\u00eda:<\/strong><\/p>\n Autores:<\/strong> Silvia Rodrigo1<\/sup>, Elena Fauste1<\/sup>, Maite de la Cuesta1<\/sup>, Lourdes Rodr\u00edguez1<\/sup>, Juan J. \u00c1lvarez-Mill\u00e1n2<\/sup>, Mar\u00eda I. Panadero1<\/sup>, Paola Otero1<\/sup> y Carlos Bocos1<\/sup>.<\/p>\n\n