Las RAM son situaciones que pueden afectar a cualquier persona que toma medicamentos, generalmente son predecibles y la mayor\u00eda de ellas dependen de la dosis, tienen relaci\u00f3n con las acciones farmacol\u00f3gicas del medicamento y en muchos casos son inevitables.<\/p>\n
Hay otro tipo de reacciones adversas impredecibles a f\u00e1rmacos, que no est\u00e1n relacionadas ni con la dosis ni con interacciones entre varios medicamentos. Dentro de este grupo est\u00e1n las\u00a0reacciones de hipersensibilidad\u00a0o\u00a0reacciones al\u00e9rgicas a medicamentos\u00a0propiamente dichas. La\u00a0Alergia a los medicamentos<\/strong>\u00a0es una respuesta an\u00f3mala del organismo frente a un f\u00e1rmaco, consistente en una\u00a0reacci\u00f3n inmunol\u00f3gica<\/strong>,\u00a0independiente de los efectos farmacol\u00f3gicos propios del medicamento en cuesti\u00f3n y que se reproducen con peque\u00f1as cantidades del medicamento involucrado.\u00a0Al referirnos a \u201calergia a medicamentos\u201d englobamos todas aquellas reacciones en que se confirma o presume la existencia de un mecanismo de hipersensibilidad (Tipos I a IV de Gell y Coombs).<\/strong><\/p>\n M\u00e1s del 7% de la poblaci\u00f3n puede verse afectada por una RAM<\/strong>, y en torno del 6 al 10 % de\u00a0 ellas son\u00a0 reacciones de hipersensibilidad.\u00a0 Aproximadamente el 5% de los adultos puede ser al\u00e9rgico a uno o m\u00e1s medicamentos. Sin embargo, la confirmaci\u00f3n de que se trate de una verdadera alergia puede alcanzarse hasta en la mitad de los casos.<\/p>\n Ser al\u00e9rgico a un medicamento en general no aumenta el riesgo de reacciones con otros medicamentos. S\u00f3lo se corre riesgo de reacci\u00f3n con f\u00e1rmacos, de la misma familia pero no con el resto. De hecho, es excepcional ser al\u00e9rgico a varios tipos de medicamentos distintos.<\/p>\n Aunque la frecuencia de las reacciones al\u00e9rgicas a los medicamentos es dif\u00edcil de determinar actualmente, se sabe que hay medicamentos que son m\u00e1s frecuentes que otros y que dan m\u00e1s reacciones al\u00e9rgicas. Los antibi\u00f3ticos betalact\u00e1micos, como la penicilina y derivados como la amoxicilina y cefalosporinas son la \u00a0principal causa de reacciones al\u00e9rgicas a medicamentos (comprenden hasta un 50% de los diagn\u00f3sticos), seguido por los antiinflamatorios no esteroideos (AINE: \u00e1cido acetilsalic\u00edlico, pirazolonas, ibuprofeno, diclofenaco, etc.). Tambi\u00e9n son comunes otros antibi\u00f3ticos, los f\u00e1rmacos antiepil\u00e9pticos y ciertas medicinas utilizadas en anestesia general.<\/p>\n Con el correr de los a\u00f1os se observ\u00f3 un aumento en la cantidad de alergias relacionadas a estos medicamentos, lo cual \u00a0se explica con el uso y el abuso de los f\u00e1rmacos, aunque por otro lado, est\u00e1 en l\u00ednea con el aumento de las enfermedades al\u00e9rgicas en general. En muchas ocasiones depende de los h\u00e1bitos de prescripci\u00f3n de los mismos y\/o con la frecuencia de utilizaci\u00f3n en la poblaci\u00f3n general.<\/p>\n Las manifestaciones cl\u00ednicas de la alergia a los medicamentos se determinan por el tipo de reacci\u00f3n inmunol\u00f3gica que interviene en la respuesta. Adem\u00e1s, seg\u00fan el tiempo transcurrido desde la toma del f\u00e1rmaco se dividen en: inmediatas (<1 hora)\u00a0 y no inmediatas (desde unas horas a varios d\u00edas). Las primeras se refieren a las reacciones mediadas por mecanismo dependiente de IgE (hipersensibilidad tipo I) que cursan con urticaria, angioedema, asma y\/o rinoconjuntivitis y anafilaxias.<\/p>\n Entre las reacciones no inmediatas se engloban diversos cuadros cl\u00ednicos por hipersensibilidad tipo II, III o IV que se manifiestan en 80 a 90 % en la piel como urticaria, edema angioneur\u00f3tico, dermatitis eritemapapulosas, eritema multiforme, p\u00farpura, reacciones fotoal\u00e9rgicas. Con menos frecuencia se presenta como asma, s\u00edndrome de Loeffer, enfermedad del suero, vasculitis, artritis, lupus, anemia hemol\u00edtica. Por su inter\u00e9s en la cl\u00ednica se destacan aquellas con manifestaciones predominante o exclusivamente cut\u00e1neas. A menudo, se deben a un mecanismo al\u00e9rgico dependiente de los linfocitos T (Tipo IV).<\/p>\n Por su similitud cl\u00ednica, paralelamente se estudian las denominadas \u201creacciones pseudoal\u00e9rgicas\u201d, son reacciones de hipersensibilidad no inmunol\u00f3gicas habitualmente producidas por liberaci\u00f3n inespec\u00edfica de mediadores vasoactivos (histamina) o por mecanismos de idiosincrasia como la intolerancia a AINE. Los f\u00e1rmacos m\u00e1s frecuentemente implicados en las anafilaxias no inmunes, son los medios de con\u00adtrastes radiol\u00f3gicos, los opi\u00e1ceos, los AINE, la vancomicina, los quimio\u00adter\u00e1picos, los anticuerpos monoclonales u otros f\u00e1rmacos biol\u00f3gicos usados en la terapia anti\u00adneopl\u00e1sica.<\/p>\n Los f\u00e1rmacos causan con m\u00e1s frecuencia reac\u00adciones de los tipos I y IV,\u00a0<\/strong><\/em>la mayor\u00eda de ellos causan solo un tipo de reacci\u00f3n, pero algunos como la penicilina pueden causar reacciones de todos los tipos.<\/p>\n La clasificaci\u00f3n de una reacci\u00f3n al\u00e9rgica es im\u00adportante para determinar los procedimientos diagn\u00f3sticos, las opciones para su tratamiento y las posibilidades de reactividad cruzada con medicamentos similares.<\/strong><\/em><\/p>\n Es imposible diagnosticar una reacci\u00f3n por f\u00e1rmacos si no se piensa en ella, pero tambi\u00e9n es muy dif\u00edcil cuando se sospecha, puesto que en muchos casos el diagn\u00f3stico se hace por exclusi\u00f3n. El diagn\u00f3stico en alergia a medicamentos debe ser de certeza, sobre todo si se da un diagn\u00f3stico negativo. Se debe tratar de identificar\u00a0 los mecanismos subyacentes y las drogas que produce la alergia. El diagn\u00f3stico es fundamental para el tratamiento y la prevenci\u00f3n de las alergias a drogas, ya que generalmente se basa en la exclusi\u00f3n de ese f\u00e1rmaco y de los que est\u00e1n estructuralmente relacionados.\u00a0Tanto el sub diagn\u00f3stico como el sobre diagn\u00f3stico son comunes.<\/p>\n Tratar de determinar si existe una relaci\u00f3n causal (y, en caso afirmativo, con qu\u00e9 medicamento), la verdadera naturaleza de la reacci\u00f3n, y las consecuencias para la futura prescripci\u00f3n de f\u00e1rmacos puede ser una experiencia frustrante tanto para los m\u00e9dicos como para los pacientes.<\/p>\n El diagn\u00f3stico se basa en cuatro pilares fundamentales, una historia cl\u00ednica detallada de la reacci\u00f3n y los medicamentos implicados, primordial para tratar de identificar\u00a0 y relacionar los f\u00e1rmacos que el paciente consumi\u00f3\u00a0y la aparici\u00f3n de los s\u00edntomas en el tiempo, y las pruebas: cut\u00e1neas y de exposici\u00f3n controlada (es la prueba de referencia) que las realiza el alergista y las pruebas de laboratorio que incluyen la\u00a0determinaci\u00f3n de anticuerpos IgE espec\u00edficos en suero, <\/strong>el test de degranulaci\u00f3n de bas\u00f3filos (TDBH)<\/strong> y el test de transformaci\u00f3n linfobl\u00e1stica (TTL).<\/strong> Actualmente, todas estas pruebas de laboratorio se realizan para las drogas de sospecha, aunque tienen bajo VPN presentan altos VPP y en conjunto con la evaluaci\u00f3n cl\u00ednica y las pruebas cut\u00e1neas, le permiten al especialista arribar al diagn\u00f3stico sin necesidad de exponer a los pacientes a riesgos. Es recomendable no demorar la realizaci\u00f3n de estos estudios, pues hay pruebas que con el tiempo pierden sensibilidad. Idealmente, el estudio de alergia a\u00a0medicamentos deber\u00eda llevarse a cabo 4-6 semanas despu\u00e9s de la resoluci\u00f3n completa de todos los s\u00edntomas cl\u00ednicos.<\/strong><\/p>\n Aunque la respuesta de anticuerpos IgE no es permanente en el tiempo, la sensibilizaci\u00f3n IgE puede persistir durante a\u00f1os. La respuesta de linfocitos T de\u00a0 memoria parece ser a\u00fan m\u00e1s intensa para las reacciones de hipersensibilidad\u00a0 no inmediatas. Por lo tanto, se recomienda evitar de por vida el medicamento\u00a0 implicado y aquellos con posible reactividad cruzada cuando exista una rreacci\u00f3n al\u00e9rgica a f\u00e1rmacos confirmada.<\/p>\n Todo test de alergia apunta a identificar el o los agentes para los cuales un determinado paciente manifiesta s\u00edntomas cl\u00ednicos correspondientes a una reacci\u00f3n de hipersensibilidad.<\/p>\n Ver listado de drogas disponibles al final del art\u00edculo(*) <\/em><\/p>\n Las reacciones de hipersensibilidad inmediata o anafil\u00e1ctica incluyen la activaci\u00f3n de mastocitos y bas\u00f3filos. Esto trae aparejado la degranulaci\u00f3n de estas c\u00e9lulas con liberaci\u00f3n de la histamina preformada en sus gr\u00e1nulos, la s\u00edntesis de novo de metabolitos lip\u00eddicos derivados del \u00e1cido araquid\u00f3nico, y el aumento de la expresi\u00f3n de determinados marcadores de membrana. Esta activaci\u00f3n puede originarse por la uni\u00f3n de un determinado alergeno a mastocitos y bas\u00f3filos sensibilizados con IgE o tambi\u00e9n por mecanismos no dependientes de la producci\u00f3n de una IgE espec\u00edfica (reacciones pseudoal\u00e9rgicas o anafilactoideas).<\/p>\n \u2013 Determinaci\u00f3n de IgE espec\u00edfica s\u00e9rica<\/strong>:\u00a0Las pruebas validadas a menudo presentan sensibilidad baja o desconocida pero son consideradas bastante espec\u00edficas (>90%), dependiendo de la droga estudiada.<\/p>\n Actualmente disponemos de reactivos estandariza\u00addos y fiables para numerosos f\u00e1rma\u00adcos: antibi\u00f3ticos, AINE, anest\u00e9sicos, entre otros. Una IgE circulante negativa no descarta alergia al f\u00e1rmaco. Esta determinaci\u00f3n es importante en pacientes con dermografismo o dermatitis severa o en aquellos que han tomado antihistam\u00ednicos. Tambi\u00e9n de utilidad en pacientes con altos niveles de sensibilizaci\u00f3n donde las pruebas cut\u00e1neas podr\u00edan desencadenar un episodio de shock anafil\u00e1ctico y como complemento para la interpretaci\u00f3n de las pruebas cut\u00e1neas dudosas.<\/p>\n – Test de Degranulaci\u00f3n de Bas\u00f3filos (TDBH):<\/strong> La activaci\u00f3n de bas\u00f3filos se puede corroborar in vitro mediante diversas mmetodolog\u00edas, una de las m\u00e1s utilizadas es el TDBH, basado en el recuento, observado por microscop\u00eda \u00f3ptica, de bas\u00f3filos que han perdido sus gr\u00e1nulos luego de la exposici\u00f3n con el al\u00e9rgeno. En t\u00e9rminos globales, estas t\u00e9cnicas tienen un valor predictivo positivo confiable, una alta sensibilidad y especificidad para alergenos que inducen la producci\u00f3n de una IgE espec\u00edfica. En el caso de las reacciones anafilactoideas la utilidad diagn\u00f3stica de estas t\u00e9cnicas es discutido. En s\u00edntesis, la utilidad diagn\u00f3stica del TDBH en alergia a drogas donde no se produce una IgE espec\u00edfica concuerda con la conclusi\u00f3n global de la Academia Europea de Alergia e Inmunolog\u00eda Cl\u00ednica (EAACI) con respecto a las t\u00e9cnicas de activaci\u00f3n de bas\u00f3filos: si el resultado es positivo existe una alta probabilidad de que el paciente sea sensible al f\u00e1rmaco en cuesti\u00f3n, pero un resultado negativo no excluye una reacci\u00f3n anafilactoidea.<\/p>\n Se debe tener en cuenta que el f\u00e1rmaco no cause directamente la degranulaci\u00f3n del mastocito, como ocurre por ejemplo con los opioides, las quinolonas o la vancomicina. Por otro lado, las concentraciones del f\u00e1r\u00admaco no deben ser irritantes.<\/p>\n Existe ahora una variante en la que en lugar de la degranulaci\u00f3n se observa activaci\u00f3n de bas\u00f3filos (TAB). Este prometedor m\u00e9todo se basa en medir los marcadores de su\u00adperficie de activaci\u00f3n del bas\u00f3filo (CD63, CD203 y otros) mediante citometr\u00eda de flujo. Esta t\u00e9cnica sin embargo es\u00adt\u00e1 menos estandarizada y se encuen\u00adtra en desarrollo, pero no a disposici\u00f3n del alergista en todos los centros.<\/p>\n A diferencia de las reacciones mediadas por IgE, la mayor\u00eda de estas reacciones son media\u00addas por linfocitos T (mecanismo tipo IV) y pueden recurrir tras d\u00e9ca\u00addas de ocurrir la reacci\u00f3n.<\/p>\n – Test de trans\u00adformaci\u00f3n linfocitaria (TTL),<\/strong> de activa\u00adci\u00f3n o de aumento de marcadores de activaci\u00f3n:\u00a0Al poner en contacto linfocitos del sujeto con el f\u00e1rmaco sospechoso puede producirse una proliferaci\u00f3n linfocitaria. Actualmente se valora por citometr\u00eda de flujo la expresi\u00f3n de marcadores de activaci\u00f3n como CD25, CD69 entre otros. Ha demostrado ser \u00fatil en el diagn\u00f3stico de las reacciones adversas por f\u00e1rmacos como las producidas por los antiepilepticos, penicilina , quinidina, anticonvulsivantes, etc . Al igual que la IgE espec\u00edfica tiene la ventaja de que no se ve afectada por la toma de medicaci\u00f3n antihistam\u00ednica. Presenta una correlaci\u00f3n regular con las pruebas de provocaci\u00f3n.<\/p>\n Las reacciones de hipersensibilidad de tipo II pueden evaluarse en el laboratorio con determinaci\u00f3n de autoanticuerpos, como Coombs y anticuerpos antiplaquetas, aunque estas pruebas no confirmar\u00e1n la responsabilidad de un determinado f\u00e1rmaco.<\/p>\n Las reacciones de tipo III pueden mostrar resultados anormales de C3, C4, crioglobulinas y determinaciones de la fijaci\u00f3n de C1q.<\/p>\n Actualmente se pueden determinar la presencia de ciertos alelos HLA asociados a reacciones al\u00e9rgicas: la prueba de cribado del HLA B*5701 reduce el riesgo de hipersensibilidad a abacavir y es recomendada antes de comenzar con el tratamiento (VPP 55% y VPN 100% si las pruebas epicut\u00e1neas al mismo son negativas).<\/p>\n Existen dos hip\u00f3tesis principales que explican la capacidad de los f\u00e1rmacos para generar respuestas inmunol\u00f3gicas. La hip\u00f3tesis hapteno-prote\u00edna sugiere que para desencadenar una reacci\u00f3n (esto es, convertirse en un inmun\u00f3geno) una droga de bajo peso molecular debe unirse irreversiblemente a una prote\u00edna. Esta uni\u00f3n generar\u00eda un neo-ant\u00edgeno que tras su correspondiente procesamiento y presentaci\u00f3n desencadenar\u00eda respuestas inmunol\u00f3gicas eficientes.<\/p>\n La hip\u00f3tesis alternativa ser\u00eda el llamado concepto p-i. Esta teor\u00eda propugna la existencia de interacciones directas (Sin procesamiento intracelular previo) de la droga con el receptor immune (receptores de c\u00e9lula T o mol\u00e9culas de HLA). Esta interacci\u00f3n podr\u00eda modificar por ejemplo la hendidura de uni\u00f3n a p\u00e9ptido de la mol\u00e9cula de HLA y producir as\u00ed la activaci\u00f3n de linfocitos T espec\u00edficos (p ej. la uni\u00f3n de Abacavir con HLAB*5701).<\/p>\n La penicilina es un f\u00e1rmaco que se comporta como hapteno, ya que el anillo betalact\u00e1mico en condiciones fisiol\u00f3gicas se abre y reacciona con los residuos de lisina de las prote\u00ednas formando un complejo que es el determinante antig\u00e9nico principal de la peni\u00adcilina y otros betalact\u00e1micos y es capaz de es\u00adtimular respuestas mediadas por anticuerpos o por los linfocitos T.<\/p>\n Los f\u00e1rmacos proteicos como insulina, sueros, enzimas, vacunas, productos biol\u00f3gicos, anticuerpos monoclonales y extractos de al\u00e9rgenos son intr\u00ednsecamente antig\u00e9nicos y portan un alto riesgo de sensibilizaci\u00f3n al\u00e9rgica.<\/p>\n F\u00e1rmacos que en su forma original no son reactivos con macromol\u00e9culas pueden hacer\u00adse reactivos tras su metabolizaci\u00f3n en el orga\u00adnismo.\u00a0 Entre ellos, los que con m\u00e1s frecuencia pueden dar lugar a metabolitos reactivos, es\u00adtar\u00edan el trimetoprim-sulfametoxazol, los anticonvulsivantes (fenitoina, carbamazepina, lamo\u00adtrigina) y la procainamida.<\/p>\n As\u00ed son varios los factores que influyen sobre el potencial al\u00e9rgico de un medicamento. Sumado a ello, los defectos heredados en la detoxificaci\u00f3n de los metabolitos activos de los medicamentos predisponen a los pacientes a reacciones de hipersensibilidad, la v\u00eda de administraci\u00f3n (Es m\u00e1s probable la sensibilizaci\u00f3n por la administraci\u00f3n t\u00f3pica que por la oral o parenteral);\u00a0 una infecci\u00f3n concomitante (principalmente virales, HIV y VEB) puede aumentar el riesgo de la alergia medicamentosa pero no la atop\u00eda y otras enfermedades inmunol\u00f3gicas. Algunos enfermos reaccionan a m\u00faltiples medicamentos posiblemente debido a una base gen\u00e9tica; la alergia a un medicamento determinado es independiente de sus propiedades farmacol\u00f3gicas, pero altamente dependiente de la facilidad con la cual el medicamento o sus metabolitos se enlazan covalentemente con las prote\u00ednas portadoras.<\/p>\n En general los medicamentos que causan m\u00e1s reacciones al\u00e9rgicas o pseudoal\u00e9rgicas son:<\/strong><\/p>\n La sospecha de alergia a f\u00e1rmacos s\u00f3lo se confirma en la mitad de los casos, y eso significa que una de cada dos personas que refiere ser al\u00e9rgica a f\u00e1rmacos est\u00e1 absteni\u00e9ndose de unos medicamentos que podr\u00eda tomar sin ning\u00fan riesgo.<\/p>\nManifestaciones cl\u00ednicas de las reacciones al\u00e9rgicas a f\u00e1rmacos<\/h4>\n
La importancia del diagn\u00f3stico<\/h4>\n
Pruebas diagn\u00f3sticas para reacciones inmediatas<\/h4>\n
Pruebas diagn\u00f3sticas para reacciones retardadas<\/h4>\n
Los f\u00e1rmacos como alergenos: interacci\u00f3n con el sistema inmune<\/h4>\n
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Factores de riesgo para desarrollar alergia a f\u00e1rmacos<\/h4>\n
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