Como parte de los esfuerzos continuos para responder a la pandemia de COVID-19 causada por el virus del SARS-CoV-2, los investigadores han diseñado y sintetizado dos nuevos inhibidores de la proteasa principal del SARS-CoV-2, uno de los objetivos farmacológicos mejor caracterizados entre los coronavirus. Las ideas de sus análisis in vivo sugieren que uno de los nuevos inhibidores es un buen candidato para futuros estudios clínicos. Se necesitan urgentemente terapias para combatir la pandemia global de COVID-19. Para virus como el VIH, los medicamentos efectivos bloquean la principal proteasa del virus, una enzima que procesa proteínas críticas para el desarrollo del virus. Aquí, informados por la estructura de la proteasa principal del SARS-CoV, Wenhao Dai y sus colegas diseñaron dos inhibidores, 11a y 11b. En el cultivo celular, ambos inhibidores inhibieron fuertemente la actividad de la proteasa principal del SARS-CoV-2, informan los autores, mostrando una buena actividad antiviral. Para dilucidar los mecanismos de acción inhibitoria de los compuestos, los autores determinaron la estructura cristalina de alta resolución de 11a y 11b, respectivamente, unida al complejo principal de proteasa SARS-CoV-2 a una resolución de 1.5 angstrom. Las dos estructuras revelan un mecanismo inhibidor similar, dicen los autores, en el que ambos compuestos ocupan el bolsillo de unión al sustrato de la proteasa principal del SARS-CoV-2. Sin embargo, el compuesto 11a tenía mejores propiedades farmacocinéticas cuando se probó en ratones. Fue seleccionado para una mayor investigación, incluida la toxicidad, con dosificación por goteo intravenoso en ratas Sprague-Dawley (SD) y perros Beagle, donde no se observó toxicidad obvia durante el período estudiado. Los resultados de las pruebas en ratas y perros indican que este compuesto es un candidato a fármaco prometedor para futuros estudios clínicos.
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