La efectividad de la inmunoterapia puede verse comprometida cuando la función de las células inmunitarias responsables de atacar y eliminar a las células tumorales no es la adecuada. En ocasiones, las células tumorales pueden presentar mutaciones que las hacen invisibles al sistema inmunitario o que previenen la muerte celular inducida por los linfocitos T encargados de destruirlas. Identificar este tipo de mutaciones es clave para conocer los mecanismos utilizados por las células tumorales para evadir al sistema inmunitario y poder desarrollar tratamientos que evadan estos procesos.
Con el objetivo de detectar qué genes y microARNs deben estar activos en las células tumorales para favorecer que los linfocitos puedan eliminarlas, un estudio dirigido por el National Cancer Institute ha llevado a cabo un extenso rastreo en el que estudiaron en paralelo el efecto de la inactivación de cada uno de los genes y microARNs del genoma.
En una línea celular tumoral de melanoma los investigadores utilizaron el sistema CRISPR-Cas9 para introducir sistemáticamente mutaciones en cada gen codificante de proteínas o microARNs del genoma humano. A continuación, el equipo evaluó si las células de melanoma modificadas respondían a la acción de los linfocitos T.
Dentro del conjunto de genes identificados como necesarios para que el sistema inmunitario mediado por linfocitos T sea efectivo contra las células tumorales, los investigadores observaron un enriquecimiento en genes que intervienen en la presentación de antígenos a los linfocitos T -proceso necesario para que las células inmunitarias reconozcan elementos contra los que actuar- y genes que participan en la ruta de señalización del interferón g.
A continuación, el equipo validó en diferentes tipos celulares 17 de los genes identificados. De este modo, encontraron que mutaciones en 15 de ellos dan lugar a resistencia a la muerte celular mediada por linfocitos T. Entre ellos se encuentra el gen APLNR, que codifica para un receptor denominado apelina, alterado en diferentes tipos de cáncer. Mediante estudios funcionales, los investigadores encontraron que la pérdida de actividad de APLNR reduce la eficacia de la inmunoterapia y caracterizaron varios componentes de la ruta molecular en la que interviene.
Los resultados del trabajo señalan que la pérdida de genes necesarios para la función de los linfocitos T está relacionada con la resistencia o falta de respuesta al cáncer de la inmunoterapia y proporcionan una lista de genes cuya actividad puede estar implicada en por qué muchos de los pacientes tratados con inmunoterapia son resistentes o desarrollan resistencia a este tratamiento, como han mostrado diferentes ensayos clínicos recientes.
“Una evaluación y validación detallada de las mutaciones en estos genes en pacientes resistentes a la inmunoterapia podría permitir la identificación de nuevos mecanismos de escape al sistema inmunitario y acelerar el desarrollo de nuevos fármacos que eviten estos mecanismos,” concluyen los autores del trabajo.
“Si podemos entender realmente los mecanismos de resistencia a la inmunoterapia, podríamos ser capaces de desarrollar nuevos fármacos,” señala Nicholas Restifo, director del proyecto. “De hecho, en el futuro este conocimiento podría acelerar el desarrollo de una nueva categoría de fármacos que puedan sortear estos mecanismos de escape de las células tumorales y ayuden a que los pacientes experimenten respuestas completas.”
Referencia: Patel SJ, et al. Identification of essential genes for cancer immunotherapy. Nature. 2017 Aug 7. doi: 10.1038/nature23477.
Artículo en inglés: NCI study identifies essential genes for cancer immunotherapy.
Fuente: Revista Genética Médica
