PSA COMPLEJADO

Método: quimioluminiscencia

Muestra: suero o plasma. Las muestras son estables 5 días a 4° C o por dos años a -80°C. (8)

Condiciones de almacenamiento: refrigerar.

Estabilidad de las formas de PSA

*Arcangeli J. of Urol, 158:2182-2187, 1997
**Leinonen, Tumor Biology, 21:46-53, 2000.
*** Piironen, Urology, 48:81-87, 1996.

Valores de referencia: hasta 3,8 ng/ml

Significado clínico:
El antígeno prostático específico (PSA) es una serino-proteasa perteneciente a la familia de las kalicreínas que, aparentemente, sólo se origina en el epitelio prostático (normal, adenomatoso y maligno) y es secretada al fluido seminal. Sin embargo con metodologías más sensibles, como las empleadas en inmunohistoquímica, se ha detectado PSA en tumores de mama, pulmón, colon, ovario, hígado, riñón, adrenal, paratiroides, tumor de piel y glándulas salivales.
El PSA tiene acción lítica y su función es el clivado de la semenogelina, principal proteína del coagulo seminal, permitiendo la licuefacción del mismo a fin de facilitar la motilidad espermática.
El PSA revolucionó la detección del cáncer prostático, actualmente la mayoría de los casos son descubiertos en el estadio confinado a la glándula. La tasa de sobrevida relativa a 5 años para pacientes con diagnóstico en estadio temprano es 100%, mientras que se reduce al 30.9% para pacientes con diagnóstico en estadios más avanzados.
El PSA mejoró el diagnóstico de cáncer de próstata pero aún tiene falta de especificidad y de sensibilidad diagnóstica.
El solapamiento en los valores de PSA esperados en pacientes con enfermedad benigna y maligna debido a la alta sensibilidad requerida para evitar perder pacientes con cáncer, tiene como consecuencia inevitable una inaceptable baja especificidad; resultando en biopsias innecesarias. Sólo el 25-30% de las biopsias de pacientes con niveles de PSA mayor de 4.0 ng/ml son diagnosticados con cáncer prostático. Zona gris diagnóstica: PSA 4-10 ng/ml.
Intentando mejorar los tests de PSA para este propósito se ha recurrido a los valores de PSA relacionados a la edad, velocidad de PSA, densidad de PSA con un éxito limitado.
Un 25-30% de los pacientes tienen cáncer con niveles de PSA menores de 4.0 ng/ml (falta de sensibilidad).

Más recientemente ha sido demostrado que el PSA existe en suero en distintas formas moleculares. La medida de PSA total representa la suma de las formas de PSA inmunorreactivas en suero, incluyendo el PSA libre y el complejado. La fracción complejada de PSA es la forma complejada a proteínas:
- PSA 1- antiquimotripsina (ACT): 60-95% del PSA
- PSA 1- inhibidor de proteasa (API): 1-2,5 % del PSA
La proporción de PSA-ACT en suero es mayor en hombres con cáncer prostático que en hombres sanos o con enfermedad prostática benigna.

Formas moleculares	Sigla	Descripción
PSA- total	PSA-t	Son todas las formas inmunodetectables en suero. Principalmente PSA-l y PSA-ACT
PSA libre 10-30 %	PSA-l	Es el PSA no complejado. Su acción proteásica es inactiva en suero.
	PSA-ACT (70-90%)	Es el PSA unido en forma covalente a la a 1-antiquimotripsina. Es la mayor forma inmunodetectable. (PSA complejado)
	PSA-AMG (menos del 0,1%)	Es el PSA unido y encapsulado por la a 2-macroglobulina. No es inmunodetectable.
	PSA-PCI	Es el PSA unido covalentemente al inhibidor de la proteína C y no es detectable en suero
	PSA-AT	Es el unido a la a 1-antitripsina. Se encuentra en trazas en circulación.
	PSA-IT	Es el PSA unido al inhibidor inter- a tripsina. Se halla en trazas en suero.

Los métodos disponibles en el comercio pueden evaluar el PSA-l, el PSA complejado y el PSA-t (PSA-l + PSA complejado).

Utilidad clínica:

Diagnóstico diferencial entre cáncer de próstata (CP) e hiperplasia prostática benigna (HPB), en pacientes con PSA total entre 2-6 ng/ml (zona gris de diagnóstico). Está ampliamente aceptado que tanto la concentración como la proporción de PSA-ACT está elevada en el suero de pacientes con cáncer de próstata cuando es comparado con individuos sanos o con hiperplasia benigna prostática.

Ha sido demostrado por algunos autores(5) la superioridad en la detección de pacientes con carcinoma de próstata en un único test, a diferencia de la relación PSA libre/PSA total (evitando los errores asociados a la relación entre dos tests: errores analíticos y variaciones biológicas).

El PSA libre además de ser un test indirecto, es inestable y si el suero no se ha conservado adecuadamente se degrada generando resultados más bajos con la consiguiente disminución de la relación fPSA/tPSA (se ha demostrado que la degradación solamente afecta el fPSA y no el PSA total).

El PSA complejado es un test que aumenta la especificidad* para detectar cáncer de próstata, tiene mayor especificidad que el PSA total y es comparable a dosar el porcentaje de PSA libre, representando una alternativa, aunque la población de pacientes identificada por los dos tests es diferente. (2)

• · En la zona gris (PSA entre 4.0 y 10 ng/ml) la sensibilidad para detectar cáncer prostático del PSA total es del 80% con una especificidad de sólo el 20%, ya que los hombres con patologías benignas como prostatitis e hiperplasia benigna prostática tienen niveles de PSA en esta zona.
• · El PSA libre con un límite de corte de un 25% en pacientes con valores de PSA total entre 4-10 ng/ml evita aproximadamente un 20% de biopsias innecesarias manteniendo un 95% de sensibilidad. (8) Aunque estos resultados parecen promisorios el límite de corte para el porcentaje de PSA libre y la performance clínica difieren cuando se emplean diferentes ensayos de PSA total y libre.
• · El PSA complejado (cutoff 3,75 ng/ml) puede prevenir biopsias en hombres con niveles de PSA entre 4 y 6 ng/ml. (2) Estudios de Brawer y col. (8) indican que el PSA complejado sólo, provee mayor especificidad que el PSA total y la relación PSA libre/PSA total. Una posible explicación a estas observaciones parecería provenir de la observación que las células cancerosas producirían -1-antiquimotripsina, mientras que las células benignas no.

El PSA complejado además de mejorar la especificidad como marcador de cáncer de próstata tiene la ventaja analítica de ser sumamente estable.

*Especificidad: proporción de pacientes sin enfermedad que tiene test negativo (proporción de verdaderos negativos

Monitoreo de la terapia en pacientes con cáncer de próstata.

Evaluación y selección de los individuos de mayor riesgo para realizar biopsia prostática y reducir el número de biopsias innecesarias.

Bibliografía:

1. M. Craig Miller, Gerard J. O`Dowd, Alan W. Partin, and Robert W. Veltri. Contemporary use of complexed PSA and calculated percent free PSA for early detection of prostate cancer: impact of changing disease demographics. Urology 57 (6), 2001.
2. Michael K. Brawer, Carol D. Cheli, Irene e. Neaman, Joan Goldblatt, Carol Smith, Morton K. Schwartz, Debra J. Bruzek, Deborah L. Morris, Lori J. Sokoll, Daniel W. Chan, Kwok K. Yeung, Alan W. Partin and W. Jeffrey Allard. Complexed prostate specific antigen provides significant enhancement os specificity compared with tota prostate specific antigen for detecting prostate cancer. Journal of Urology 163 (5), May 2000.
3. N.N. K. Lynn, G. N. Collins and P.H. O`Reilly. Prostatic manipulation has a minimal effect on complexed prostate-specific antigen levels. BJU International (86), 65-67, 2000.
4. Carlos G. Arcangeli, Deborah s. Smith, Timothy L. Ratliff and William J. Catalona. Satability of serum total and free prostate specific antigen under varying storage intervals and temperatures. Journal of Urology (158) 6 December 1997.
5. I.D.C. Mitchell, B. L. Croal, A. Dickie, N. P. Cohen and I. Ross. A prospective study to evaluate the role of complexed prostate specefic antigen and free/total prostate specific antigen ratio for the diagnosis of prostate cancer. The Journal of Urology (165) 1549-1553, May 2001.
6. Ulf-Hakan Stenman, Jari Leinonen, Henrik Alfthan, Sakari Rannakko, Kari Tuhkanen and Olof Alfthan. A complex between Prostate-specific Antigen in Serum of Patients with Prostatic Cancer: Assay of the Complex Improves Clinical Sensitivity for Cancer. Cancer Research (51) 222-226, January 1991.
7. Timo Piironen, Kim Pettersson, Mikko Suonpaa, Ulf-Hakan Stenman, Joseph E. Oesterling, Timo Lovgren, and Hans Lilja. In vitro stability of free prostate-specific antigen (PSA) and prostate-specific antigen (PSA) complexed to a1-Antichymotrypsin in blood samples. UA). Urology 48(6 A): 81-87, 1996.
8. Allard W.J., Cheli C.D., Morris D.L., Goldblatt J., Pierre Y., Kish L., Chen Y., Dai J., Vessella R.L., Chan D. W., Schawartz M.K., Zhou Z., Yeung K.K. Multicenter evaluation of the performance and clinical utility in longitudinal monitoring of the Bayer Immuno 1TM complexed PSA assay. The Journal of Biological Markers, l 14(2):73-83, 1996.
9. Stenman et al. A complex prostate specific antigen and alpha-a-antichymotrypsin is the major form of prostate specific antigen in serum of patients with prostate cancer: assay of the complex improves clinical sensibility for cancer. Cancer Research 51: 222-226, 1991.
10. Fox et al. Effect of the ratio of free to total prostate specific antigen on interassay variability in proficiency test samples. Clinical Chemistry 45:8: 1181-1189, 1999.
11. Cheli et al. Variation in the quantitation of prostate specific antigen in reference material: differences in commercial immunoassay. Clinical chemistry 44:7: 1551-1553, 1998.